Cílios celulares atuam na formação do feto, diz estudo

De início, elas não vêem à noite. Depois, a visão diurna falha e, aos cinco ou 10 anos, essas crianças ficam cegas. Algumas se tornam extremamente obesas e desenvolvem diabetes e doenças renais. A condição esmagadora é conhecida como síndrome de Bardet-Biedl e é causada por defeitos hereditários nos cílios celulares da criança - apêndices solitários que se estendem para fora de quase todas as células no organismo.

Esses cílios não são os pêlos que ondulam ao vento. Eles são estruturas quase transparentes, rígidas e minúsculas, as vezes com até um milésimo do tamanho da célula. Apenas um se projeta de cada célula e age tanto como uma antena quanto uma máquina de processamento de sinais essenciais para o desenvolvimento e a sobrevivência.

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Ignorados por um século por serem considerados vestigiais, os cílios estão agora emergindo como participantes centrais das sutis mudanças de sinal que formam o feto e asseguram o crescimento normal de células adultas. Poderosas ferramentas genéticas e analíticas abriram a porta para essas máquinas, proporcionando um turbilhão de pesquisas voltadas para o esclarecimento de seu papel na saúde e na doença.

"Os cílios celulares se revelaram como um tipo de máquina sinalizadora para a qual ninguém havia dado valor", disse Matthew Scott, geneticista da Escola Médica de Stanford. "É como se houvesse um celeiro afastado com todo tipo de maquinário estranho e praticamente ninguém tivesse olhado lá dentro. Mas a fazenda não pode funcionar sem ele."

Nos últimos anos, cientistas descobriram que o único cílio de cada célula recebe e reconfigura os sinais que formam neurônios, esculpem o plano corporal e organizam o cérebro. Em adultos, os cílios são necessários para curar ferimentos e desenvolver células e, quando há mal funcionamento, eles podem ajudar a causar câncer. Lesões nesses cílios são agora associadas a doenças renais, obesidade e até problemas no desenvolvimento de neurônios adultos.

Uma rápida série de descobertas nos últimos dez anos revelou uma intrincada arquitetura que propicia o tráfego de duas mãos de proteínas em túbulos no interior do cílio. Motores moleculares empurram as partículas ao longo desses túbulos. Esses motores protéicos estão ligados ao envoltório celular, de forma que podem transportar material através da membrana.

Mais impressionante do que esse elaborado sistema foi a descoberta, alguns anos depois, de que o tráfego nas estradas ciliares inclui sinais que ativam os genes que conduzem o desenvolvimento do embrião. Esses sinais também são proteínas, como a essencial Sonic hedgehog, uma proteína extremamente importante que promove crescimento e está envolvida no desenvolvimento embrionário.

O sistema de tráfego ciliar, agora conhecido como transporte intraflagelar, foi descoberto nas algas verdes Chlamydomonas, que possuem flagelos longos e finos, acessíveis para pesquisa. Flagelos e cílios têm a mesma estrutura, partes do kit de ferramentas da vida por mais de um bilhão de anos.

Em meados da década de 1990, Keith Kozminski, estudante de pós-graduação no laboratório de Yale de Joel Rosenbaum, colocou pequenos grânulos sobre a membrana de Chlamydomonas e, através de poderoso microscópio, observou que alguns deles haviam se movido ao longo da superfície da membrana. Ele e Rosenbaum sabiam que isso significava que motores deviam estar funcionando no interior do cílio. Motores protéicos já haviam sido descobertos em outros locais das células. Entre outras tarefas, eles são responsáveis por separar pares cromossômicos durante a divisão celular.

"Estávamos usando o melhor equipamento óptico disponível", disse Rosenbaum. "Keith me contou que conseguia ver partículas sob a membrana se movendo do fundo para a extremidade dos cílios e vice-versa. Minha primeira resposta foi: isso é quase certamente um problema óptico." Mas era real.

Douglas Cole, no laboratório de Rosenbaum, e Gregory Pazour, na Escola Médica da Universidade de Massachusetts, logo identificaram alguns dos genes necessários para a arquitetura que torna o sistema de transporte possível. Em 2000, com George Witman, da Universidade de Massachusetts, eles descobriram a primeira relação entre cílios celulares e doença. Eles demonstraram que um gene relacionado ao transporte no interior dos flagelos de Chlamydomonas era parente próximo de um gene de camundongo que causa uma grave doença renal quando defeituoso. Um gene de flagelo ou cílio mutante, portanto, poderia causar uma doença séria e conhecida.

A doença renal policística afeta cerca de 600 mil pessoas nos Estados Unidos. É a mais comum doença fatal causada pela mutação de um único gene, e a causa pela maior parte dos pacientes sob diálise. A doença surge quando cistos crescem no rim e bloqueiam sua capacidade de filtragem. Os cílios normalmente se projetam nos túbulos renais e deslocam o fluxo da urina. Se uma mutação impede que os cílios se curvem para deslocar o fluxo, as células renais se dividem sem necessidade e cistos se formam.

A relação dos cílios com a doença renal ampliou a visão prevalecente de que eles eram antenas capazes de sentir o ambiente. Mas, alguns anos depois, a descoberta de um papel ainda mais amplo dos cílios surpreendeu embriologistas e geneticistas. Em 2003, Kathryn Anderson, do Instituto Sloan-Kettering, e o pós-graduando Danwei Huangfu estavam em um tipo de busca cega genética.

Eles procuravam genes que afetassem os primeiros estágios de desenvolvimento de embriões de camundongos, então expuseram os embriões a um agente mutagênico e descobriram os genes mutantes que causavam defeitos neurais. Alguns dos genes modificados estavam de alguma forma conectados a reações químicas relacionadas à Sonic hedgehog, uma importante proteína de promoção do crescimento envolvida no desenvolvimento embrionário. E, entre esses genes, estavam dois que afetavam a constituição dos cílios.

A conclusão foi que os cílios estavam envolvidos de uma forma importante no sistema da Sonic hedgehog. "A descoberta de Kathryn Anderson foi estarrecedora", disse o doutor Frederic de Sauvage, vice-presidente para biologia molecular da companhia de biotecnologia Genentech. "Praticamente todos os carcinomas de células basais - a forma mais comum de câncer de pele - têm genes mutantes envolvidos no processamento de sinais da hedgehog. Mutações nos componentes do percurso da hedgehog mantêm tal proteína ativa o tempo todo."

A Genentech está realizando ensaios clínicos de um componente que inibe a sinalização descontrolada nas reações químicas da hedgehog, como um possível tratamento para carcinoma de células basais, câncer colo-retal e câncer ovariano. Arturo Alvarez-Buylla, neurocientista da Universidade da Califórnia em São Francisco, começou recentemente a estudar como cílios celulares afetam as células progenitoras e as células-tronco dos neurônios no cérebro.

Ele suspeita que cílios danificados possam causar alguns tipos de tumor cerebral. Numa pesquisa relacionada em parceria com o pós-doutorando Young-Goo Han, ele descobriu que as células-tronco neurais sem cílios não se desenvolviam em neurônios adultos no hipocampo, região do cérebro que ajuda na formação da memória. Ele vê fortes evidências de que os cílios também ajudam a orientar a direção de crescimento das células-tronco neuronais nos tecidos.

Desde a descoberta de Anderson, publicada na Nature, cientistas começaram a decifrar como o mecanismo (digno de Rube Goldberg) dos cílios controlam, a partir da margem da célula, genes incrustados no núcleo celular.

Bradley Yoder, da Universidade do Alabama em Birmingham, descobriu que as unidades de proteína que acabam enviando os comandos da hedgehog aos genes estão, na verdade, na extremidade do cílio. Jeremy Reiter, da Universidade da Califórnia em São Francisco, e Scott, de Stanford, demonstraram que a chegada da hedgehog - em local diferente do cílio - aciona essa proteína de ativação de gene. Os mensageiros protéicos descem os túbulos ciliares até o núcleo, onde ligam ou desligam dezenas de genes.

Cientistas estudando doenças diferentes estão encontrando mais defeitos nos cílios. Por exemplo, o hormônio leptina circula pelo corpo, medindo o depósito de gordura e desembarcando nos neurônios para comunicar que o organismo tem alimento suficiente. Um dos alvos da leptina é uma classe de neurônios no hipotálamo. Yoder e Val Sheffield, da Universidade de Iowa, descobriram em camundongos que, quando o único cílio desses neurônios está danificado, os animais parecem incapazes de sentir a leptina como normalmente fariam. Eles comem demais e se tornam obesos.

Em fevereiro, durante um encontro na Itália sobre os avanços na pesquisa sobre cílios, Soren Christensen, da Universidade de Copenhagen, abordou estudos de culturas de célula que mostram que os cílios são essenciais para a cicatrização. Ele estuda uma molécula de sinalização que, como a Sonic hedgehog, se espalha pelo tecido para incitar crescimento e divisão.

Na Itália, ele relatou que células sem cílios não migraram em direção à ferida, um processo que normalmente é o primeiro estágio da cicatrização. Ele e Yoder agora confirmaram isso em camundongos vivos. "Se você olhar para células mutantes que não formaram o cílio, elas estão vendadas¿, disse Christensen. Elas não conseguem captar os sinais da ferida. ¿Elas não migram. Elas só ficam se movendo sem sair do lugar."

Outra pesquisa apresentada na Itália focou no efeito dos cílios em outra molécula de sinalização, chamada Wnt, que orienta as células na formação de tecido e permite que se localizem tri-dimensionalmente. Kimberly McDermott, da Universidade da Califórnia em São Francisco, descreveu uma pesquisa demonstrando que os cílios são essenciais para que a Wnt controle o desenvolvimento da glândula mamária de camundongos na puberdade e gravidez. Embora o cílio pareça estar afastado do coração da célula, ele está intimamente ligado à divisão celular. Quando a célula prepara-se para dividir, o cílio se desmonta, para depois se reconstruir passada a divisão.

"Essa pequena antena se projeta para fora da superfície celular e pode comunicar quando e sob qual orientação a célula deve dividir", disse Wallace Marshall, da Universidade da Califórnia em São Francisco. Marshall recentemente ajudou a esclarecer uma descoberta de dez anos atrás de como o embrião "distingue" esquerda e direita.

Essa percepção dá condições para que o coração seja alocado e estruturado normalmente. Diferente da maioria dos cílios, o subconjunto de cílios envolvidos nesse processo se move. A descoberta original havia revelado que milhares de cílios individuais em um embrião de uma semana de um camundongo rotacionam a partir de sua base, de forma semelhante a um braço girando em torno do ombro.

O efeito final é um fluxo para a esquerda de fluido embrionário, que estabelece uma assimetria entre esquerda e direita. Marshall e seus colegas confirmaram que cada cílio projetou um ângulo para esquerda da superfície celular e depois usaram modelos de dinâmica de fluídos para demonstrar que o ângulo e o movimento correspondiam ao fluxo observado nos embriões.

Alguns cientistas estão explorando a possibilidade de que os cílios talvez façam mais do que apenas regular moléculas de controle de sinalização. Eles podem talvez coordenar sinais protéicos para um desenvolvimento fetal apropriado.

Yoder disse estar confiante de que cílios coordenam diferentes sinais. Mas o que mais lhe interessa é se concentrar nas mutações que afetam os cílios. "Precisamos disso para identificar esses genes e poder desenvolver drogas que impeçam sinais defeituosos", disse. "Isso nos ajudaria a combater a obesidade severa, a doença renal policística, a síndrome de Bardet-Biedl e até o câncer."

Tradução: Amy Traduções