O impacto do relógio biológico no combate ao câncer

Pesquisas recentes em oncologia indicam que não basta definir qual medicamento empregar no combate ao câncer. O horário do dia em que administra-se essa medicação também pode interferir significativamente nos resultados. Assim, em pacientes com neoplasias avançadas, sobretudo de pulmão, cientistas observaram que a imunoterapia realizada predominantemente pela manhã se associa a maior tempo de sobrevida. Ademais, a um controle mais prolongado da doença quando comparada a aplicações iniciadas em períodos mais tardios do dia.

Um ensaio clínico publicado em 2 de fevereiro na revista Nature Medicine, apresentou uma das evidências mais sólidas de que o momento do dia em que o tratamento é administrado pode modificar os desfechos do câncer. Afinal, o estudo investigou se alinhar a quimioimunoterapia aos ritmos circadianos seria capaz de prolongar a sobrevida de pacientes com câncer de pulmão em estágio avançado. Nesse trabalho, os participantes foram designados aleatoriamente para receber seus ciclos de tratamento predominantemente no período matutino ou em janelas mais tardias do dia. E os testes ocorreram em um ambiente controlado para averiguar a hipótese de que ajustar a agenda de infusão ao relógio biológico pode gerar ganhos clínicos mensuráveis.

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O interesse crescente por esse tema refere-se ao funcionamento dos ritmos circadianos, que regulam não só o padrão de sono e vigília, mas também o metabolismo energético, a secreção hormonal e a forma como o sistema imune se organiza ao longo do dia. Dessa perspectiva, o corpo não reage da mesma forma às 8h, ao meio-dia ou ao fim da tarde, o que pode impactar diretamente a eficácia de terapias complexas, como a associação de quimioterapia com imunoterapia. Assim, o horário da imunoterapia no câncer passou a ser considerado um possível fator que modifica o prognóstico, somando-se a variáveis clássicas como estágio da doença, carga mutacional, presença de comorbidades e estado funcional do paciente.

Por que o horário da imunoterapia pode mudar o resultado do tratamento?

O estudo com pacientes portadores de câncer de pulmão dividiu os voluntários em dois grandes grupos: um deles recebeu quimioimunoterapia preferencialmente nas primeiras horas do dia, enquanto o outro iniciou o tratamento a partir do meio da tarde. Em ambos os braços, utilizaram-se esquemas combinados de quimioterápicos com inibidores de checkpoint imunológico, como o pembrolizumabe ou fármacos com mecanismos semelhantes, a exemplo de nivolumabe ou atezolizumabe, quando cabível. Assim, a principal distinção entre os grupos não estava no tipo de droga ou na dose, mas sim na faixa horária em que a infusão era realizada.

Os dados de seguimento mostraram que o grupo tratado antes do início do período vespertino apresentou mediana de sobrevida global maior e um intervalo mais prolongado até a progressão da doença. Em termos práticos, esses pacientes viveram mais tempo e mantiveram o tumor sob controle por mais meses do que aqueles que iniciaram a imunoterapia em horários vespertinos. Mesmo considerando que a quimioterapia isoladamente pareça ser menos sensível às flutuações do relógio biológico, o simples ajuste dos primeiros ciclos de imunoterapia para o período da manhã parece ter gerado um impacto clinicamente relevante nos desfechos analisados.

Os resultados do ensaio divulgado na Nature Medicine reforçam essa tendência, sugerindo que uma sincronização mais precisa entre o momento da infusão, os picos de atividade imunológica e as variações hormonais ao longo do dia pode se traduzir em ganhos de vários meses tanto na sobrevida global quanto na sobrevida livre de progressão. Dados exploratórios indicam ainda que esse benefício tende a ser mais pronunciado em pacientes com melhor desempenho funcional (ECOG 0-1) e em esquemas quimioterápicos baseados em compostos de platina.

Imunoterapia e ritmos circadianos: qual a relação prática?

A principal hipótese para explicar essa diferença está ligada ao comportamento dinâmico do sistema imunológico ao longo de 24 horas. Evidências apontam que subpopulações específicas de células de defesa, principalmente as células T, não mantêm a mesma distribuição nos tecidos durante todo o dia. Em determinados períodos, elas parecem se concentrar mais intensamente em órgãos periféricos e no microambiente tumoral; em outros momentos, predominam na circulação sanguínea.

Quando a imunoterapia contra o câncer é aplicada em um momento em que há maior densidade de células T nas proximidades do tumor, a ativação promovida pelos inibidores de checkpoint pode tornar-se mais eficiente. Em teoria, isso resultaria em um contingente maior de células prontas para reconhecer antígenos tumorais e iniciar a resposta efetora logo após a administração do fármaco. Paralelamente, o relógio biológico regula níveis de citocinas pró e anti-inflamatórias, a expressão de moléculas de adesão, a migração de leucócitos e até a permeabilidade da vasculatura tumoral, fatores que podem facilitar ou dificultar a interação entre o anticorpo terapêutico e o microambiente neoplásico. O cenário permanece complexo, entretanto: moléculas como o pembrolizumabe têm meia-vida longa e permanecem circulando no organismo por semanas, o que torna menos intuitivo compreender como diferenças de poucas horas na infusão inicial e nos primeiros ciclos poderiam se traduzir em ganhos de meses na sobrevida.

• Células T podem se concentrar com maior intensidade no entorno do tumor em horários específicos do dia, aumentando o potencial de resposta à imunoterapia.
• O relógio biológico modula processos como inflamação, reparo tecidual, metabolismo energético, secreção de cortisol e melatonina, todos com impacto direto na vigilância imunológica.
• Diversas populações de células imunes — como células NK, monócitos, neutrófilos e linfócitos B — exibem picos e vales de atividade ao longo das 24 horas, variando em número e funcionalidade.
• Rotinas de sono, exposição à luz natural ou artificial, estresse crônico, horários das refeições e atividade física influenciam a organização dos ritmos circadianos e, por consequência, o comportamento do sistema imune.

O horário da imunoterapia já deve ser mudado nos serviços de saúde?

Apesar de os achados serem promissores e abrirem uma nova frente de discussão na oncologia, especialistas alertam que ainda há lacunas importantes antes que serviços de saúde reorganizem completamente suas agendas de infusão com foco no horário. Os principais ensaios que sugeriram vantagens para a administração matutina incluíram pouco mais de duzentos pacientes, um contingente considerado moderado para respaldar alterações amplas em diretrizes internacionais. Além disso, parte dos indivíduos inicialmente triados não foi efetivamente randomizada ou completou o seguimento, o que pode introduzir vieses de seleção, perda de informação e limitar a generalização dos resultados.

Outro aspecto relevante é que a maior consistência das evidências até o momento se concentra em câncer de pulmão avançado tratado com quimioimunoterapia. Ainda não está claro se tumores de outros sítios — como bexiga, rim, cabeça e pescoço ou pele (melanoma) — responderiam de forma semelhante a um ajuste rigoroso de horário, embora muitos desses cenários também utilizem inibidores de checkpoint. Para neoplasias tradicionalmente pouco responsivas à imunoterapia, como pâncreas e próstata, é improvável que apenas a mudança de horário na infusão modifique de maneira drástica a história natural da doença, sendo necessárias estratégias terapêuticas combinadas mais complexas. Em paralelo, questões organizacionais — número de cadeiras de infusão disponíveis, escalas de enfermagem, capacidade de laboratório e farmácia clínica, além da preferência e da rotina do próprio paciente — precisam ser ponderadas antes de implementar qualquer política institucional baseada no relógio biológico.

1. Ampliar substancialmente o número de participantes em novos ensaios clínicos randomizados, controlados e multicêntricos, incluindo diferentes regiões geográficas e perfis de pacientes.
2. Reproduzir o modelo em múltiplos tipos de tumor e em esquemas terapêuticos diversos, incluindo imunoterapia isolada, combinações com terapias-alvo e regimes com radioterapia concomitante.
3. Investigar o efeito do horário ao longo de um número maior de ciclos de tratamento, e não apenas nas primeiras aplicações, avaliando se a manutenção consistente do horário potencializa o benefício.
4. Analisar o impacto do perfil cronobiológico individual (cronotipo matutino, intermediário ou noturno) tanto na eficácia quanto na toxicidade, incluindo fadiga, eventos autoimunes e qualidade de vida.
5. Aprofundar, em estudos pré-clínicos e em amostras seriadas de sangue e tecido tumoral, como o relógio biológico regula cada componente do sistema imune, a expressão de checkpoints e a interação com o microambiente tumoral.

Quais são as próximas perguntas sobre o horário da quimioimunoterapia?

Grupos de pesquisa já planejam ensaios que trabalham com janelas de tempo ainda mais estreitas, comparando, por exemplo, infusões iniciadas às 8h, 10h, 12h ou 14h. Assim, o objetivo é verificar se existe um período de maior benefício específico dentro do próprio intervalo diurno. Há também interesse em manter o controle rigoroso do horário durante todo o curso do tratamento — e não só nos ciclos iniciais — para avaliar se essa consistência prolonga a duração da resposta, reduz a taxa de recaída e retarda a instalação de mecanismos de resistência tumoral à imunoterapia.

Outra linha de investigação envolve adaptar o agendamento de forma personalizada, levando em conta o cronotipo e os hábitos de vida de cada indivíduo. Pessoas com perfil claramente matutino podem apresentar curvas de secreção hormonal, temperatura corporal e atividade imune diferentes daquelas com perfil noturno, o que abre caminho para uma imunoterapia guiada pelo relógio biológico de maneira mais individualizada. À medida que essas evidências se consolidarem, é provável que o horário da aplicação deixe de ser apenas uma questão de vaga disponível na agenda e passe a integrar, de forma estruturada, o planejamento terapêutico. Essa integração deverá ser sempre respaldada por dados clínicos de alta qualidade, análise cuidadosa de custo-benefício, preferência do paciente e avaliação da viabilidade logística em cada serviço de saúde.