Hepatite B: controlar o vírus ainda não significa curar

Ter uma vacina disponível é essencial para prevenir a hepatite B, mas não é suficiente quando parte da população não consegue acessá-la. No Brasil, essa dificuldade é particularmente relevante em áreas extensas da Amazônia e da Região Norte, onde as distâncias, o transporte limitado e a oferta irregular de serviços podem dificultar a vacinação, o diagnóstico e o acompanhamento médico.

A vacina contra a hepatite B é oferecida gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde (SUS) e, desde 2016, está disponível para pessoas de todas as idades. Ainda assim, pessoas nascidas antes da ampliação do calendário vacinal ou que não tiveram acesso aos serviços de saúde podem permanecer suscetíveis. Em 2025, aproximadamente 4.600 casos confirmados foram registrados no Brasil, segundo o Ministério da Saúde.

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Esses números representam casos detectados e notificados, e não necessariamente todas as infecções adquiridas no mesmo ano. Como a hepatite B pode permanecer sem sintomas por longos períodos, muitas pessoas só descobrem a infecção durante exames de rotina, doações de sangue, consultas pré-natais ou investigações de outras condições de saúde.

Quando a infecção se torna crônica

A idade em que ocorre a infecção influencia sua evolução. A maioria dos adultos consegue eliminar o vírus espontaneamente e desenvolve imunidade duradoura. Porém, quando a infecção acontece nos primeiros anos de vida, o risco de se tornar crônica é muito maior.

A hepatite B se torna crônica quando o organismo não consegue eliminar o vírus, que permanece no fígado. O HBV não costuma destruir as células diretamente: grande parte do dano resulta da tentativa do sistema imune de reconhecer e eliminar as células que carregam componentes virais. Se essa resposta persistir por muitos anos, ela pode contribuir para lesão hepática, fibrose e cirrose.

Globalmente, estima-se que centenas de milhões de pessoas vivam com hepatite B crônica. No Brasil, o SUS oferece tratamento gratuito para os pacientes que precisam dele. Medicamentos como tenofovir e entecavir impedem uma etapa essencial da multiplicação do HBV. Com isso, reduzem a quantidade de vírus no sangue e o risco de complicações.

Mas controlar a multiplicação do vírus não é o mesmo que eliminá-lo completamente. Mesmo quando o tratamento reduz o HBV a níveis muito baixos no sangue, formas persistentes do DNA viral podem permanecer dentro das células hepáticas.

Um reservatório dentro da célula

Depois de entrar no hepatócito, o DNA do HBV pode ser convertido em uma molécula circular e estável chamada DNA circular covalentemente fechado, ou cccDNA. Sua função pode ser entendida de maneira simples: o cccDNA funciona como um reservatório do vírus dentro do núcleo da célula. A partir dele, a célula pode continuar produzindo proteínas virais.

Enquanto o cccDNA permanecer ativo, o vírus pode voltar a se multiplicar se o tratamento for interrompido. Além disso, partes do DNA do HBV podem se integrar ao material genético da célula hospedeira. Essas sequências integradas não são necessariamente capazes de produzir todas as etapas do ciclo viral, mas podem contribuir para a produção contínua de proteínas virais, especialmente o antígeno de superfície do HBV, conhecido como HBsAg.

Por isso, reduzir de forma eficaz e duradoura o HBsAg é uma das principais metas no desenvolvimento de estratégias para alcançar a chamada cura funcional da hepatite B. Nesse contexto, cura funcional significa manter o vírus sob controle, com perda sustentada do HBsAg e ausência de HBV detectável no sangue após o tratamento.

Uma estratégia baseada em RNA de interferência

É nesse ponto que entra o RNA de interferência, ou RNAi. Essa estratégia utiliza pequenas moléculas de RNA que reconhecem, dentro da célula, moléculas de RNA produzidas a partir do material genético do vírus. Essas moléculas virais carregam as informações necessárias para que a célula produza proteínas do HBV. Quando o RNAi reconhece uma dessas moléculas, ela é eliminada antes de ser utilizada na produção de proteínas.

No caso do HBV, o RNAi pode ser desenvolvido para reconhecer moléculas de RNA responsáveis pela produção de proteínas virais, incluindo o HBsAg. Ao eliminar essas moléculas, a estratégia reduz a quantidade de proteínas virais produzidas pela célula.

A tecnologia de RNAi já é utilizada em medicamentos aprovados para diferentes doenças, incluindo algumas que afetam o fígado. No caso do HBV, diferentes moléculas de RNAi podem ser desenhadas para reconhecer regiões específicas do material genético viral, permitindo atingir diferentes proteínas do vírus.

Foi nesse contexto que desenvolvemos nossa pesquisa. Em laboratório, introduzimos a sequência genética do HBV em células hepáticas cultivadas e testamos diferentes candidatos baseados em RNAi. Entre os candidatos avaliados, um deles apresentou os resultados mais promissores, com redução dos níveis de HBsAg nas culturas celulares.

Esse resultado é importante, mas ainda é inicial. O modelo utilizado permite avaliar a produção de proteínas virais, mas não reproduz todos os passos de uma infecção natural. Por isso, ainda precisamos verificar se o efeito se mantém por períodos mais longos e se também ocorre em modelos celulares que representem melhor a infecção pelo HBV.

O próximo desafio

A pesquisa avança agora em colaboração com a KU Leuven, na Bélgica. Por meio da parceria, podemos testar o RNAi em modelos celulares mais próximos da infecção natural pelo HBV e em hamsters sírios, permitindo avaliar se o silenciamento observado se mantém em sistemas mais complexos e no organismo como um todo.

Outro desafio será fazer com que o RNAi chegue ao fígado de forma segura e eficaz, alcance as células e mantenha sua atividade até atingir o alvo. A proposta não é necessariamente substituir o tenofovir ou o entecavir, mas atuar de forma complementar, reduzindo a produção de antígenos virais enquanto esses medicamentos controlam a multiplicação do HBV.

Sozinho, o RNAi provavelmente não eliminará todos os reservatórios do vírus, mas pode contribuir para um controle mais efetivo e duradouro da doença. Ainda serão necessários anos de pesquisa antes de avaliar essa abordagem em pacientes. Por enquanto, o objetivo é verificar se os resultados obtidos em células cultivadas se mantêm em modelos mais complexos, com eficácia, especificidade e segurança suficientes.

Giovana Angelice não presta consultoria, trabalha, possui ações ou recebe financiamento de qualquer empresa ou organização que poderia se beneficiar com a publicação deste artigo e não revelou nenhum vínculo relevante além de seu cargo acadêmico.