Cientistas estudam evolução na geração dos membros nos fetos

Em suas quatro primeiras semanas, um embrião humano se parece com um tubo enrugado. Mas em torno de seu 27º dia de desenvolvimento, quatro botões surgem nas laterais. Nos dias seguintes, os botões crescem como tulipas, se alongando em hastes planas e florescendo em coroas de dedos das mãos e dos pés.

Dentro desses membros em desenvolvimento, ossos se condensam e células musculares, tendões, vasos sangüíneos e nervos encontram seus respectivos lugares. O embrião agora tem mãos com polegares para chupar e pernas já prontas para chutar. Para embriologistas, o desenvolvimento dos membros captura tudo que há de maravilhoso sobre os embriões: como algumas poucas células podem formar uma complicada anatomia. Na verdade, esses biólogos compreendem o desenvolvimento dos membros muito melhor que qualquer outra parte do corpo.

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Eles fazem experiências com membros embrionários há quase um século, e hoje estão descobrindo como os genes de formação de membros estão organizados em uma rede que quase sempre consegue constituir as mesmas estruturas com o mesmo formato. No estudo dos membros embrionários, biólogos estão aprendendo como a diversidade desses apêndices, das asas das aves às nadadeiras das baleias, evoluiu.

Eles também estão conseguindo pistas que podem um dia tornar possível a regeneração de tendões e mesmo membros inteiros. Mas para muitos especialistas em membros embrionários, suas mais importantes descobertas são de como as regras de sua formação também se aplicam a outras partes do embrião. "As lições aprendidas com os membros nos dão uma idéia de como se constitui um rosto, ou como se constitui um coração", disse Clifford Tabin, embriologista da Escola Médica de Harvard.

Médicos e naturalistas observam o desenvolvimento de embriões há séculos, mas foi apenas no início do século XX que embriologistas passaram a fazer experimentos para compreender as forças em ação. "Foi uma era de decomposição e análise", escreveu Neil Shubin, biólogo da Universidade de Chicago, em seu livro de 2008 Your Inner Fish.

Embriologistas removiam pedaços dos embriões e reuniam partes para observar como o desenvolvimento do embrião era alterado. Os membros mostraram ser a parte mais fácil do estudo de um embrião. "O membro é totalmente externo, fácil de trabalhar e totalmente descartável", disse Tabin. "Não importa o que você faça com ele, o embrião vai ficar bem. Ter um coração importa muito para um embrião. Mas ter um membro não."

Galinhas se tornaram o animal favorito dos embriologistas que estudavam membros. "Você pode realmente quebrar a casca do ovo e fazer uma janela, e você pode cobri-la com fita depois", disse Cheryll Tickle, da Universidade de Bath. "O embrião vai continuar a se desenvolver, e você pode descobrir o que acontece mais tarde." Na década de 1940, John Saunders, biólogo da Universidade Johns Hopkins, descobriu por decomposição e análise que havia duas partes do botão do membro que possuíam poderes misteriosos sobre todo o seu destino.

Uma dessas partes era uma crista translúcida que se formava ao longo da extremidade, onde os dedos iriam se formar. Se Saunders removesse a crista, o membro inteiro parava de se desenvolver. Se enxertasse uma segunda crista em um botão do membro, surgiam dois braços. Aquele pedaço de tecido foi chamado de crista ectodérmica apical.

Saunders também descobriu uma zona na extremidade inferior do botão, ao redor do lugar onde o dedo mínimo mais tarde se desenvolveria. Ela enviava de alguma forma sinais pelo botão do membro, dizendo às células onde elas estavam ao longo do eixo mindinho-polegar da mão e, assim, indicando qual dedo deveriam formar, ficando conhecida como zona de atividade polarizante. Quando Saunders enxertou uma zona extra ao lado do dedão de um botão de membro, ele produziu um segundo conjunto de dígitos, arranjados em uma imagem espelhada dos dedos normais.

Cinco décadas depois, biólogos começam a detectar quais sinais essas partes especiais dos botões de membro enviam. Em 1993, por exemplo, Tickle e seus colegas descobriram que a crista produz uma molécula de estímulo do crescimento chamada, descritivamente, de fator de crescimento fibroblástico. Um botão de membro ainda poderia crescer sem a crista, descobriram, se implantassem uma gota microscópica com esse fator de crescimento.

Em 1993, Tabin e seus colegas descobriram outro sinalizador químico de grande importância para o membro. Geneticistas se divertiram um pouco mais ao batizar a proteína, chamando-a de sonic hedgehog, em homenagem ao porco-espinho Sonic do vídeo-game. Nesses últimos 16 anos, Tabin, Tickle e outros pesquisadores identificaram mais proteínas cruciais ao desenvolvimento do membro, assim como os genes que carregam as instruções para tal.

"Conhecemos a maior parte dos genes agora, então é realmente um sistema em que podemos observar coisas mais complexas", disse Rolf Zeller, da Universidade de Basel, na Suíça. "Estamos tentando entender como esses diferentes genes trabalham em conjunto."

Pesquisadores do desenvolvimento de membros descobriram que os primeiros passos acontecem enquanto um embrião ainda é um tubo enrugado. Ao longo dos flancos de um embrião, uma série de segmentos se forma. Cada segmento produz sinais químicos. E nos locais onde serão os ombros e quadris, os sinais dizem às células exteriores que cresçam rapidamente e formem pequenas bolsas, para onde outras células fluem.

À medida que a bolsa cresce, ela forma a crista necessária, que transmite outros sinais avisando às células logo abaixo que se multipliquem. Enquanto os botões de membro crescem, a crista se afasta das células de sua base, que recebem menos fatores de crescimento. Sem o estímulo, as células crescem mais lentamente e começam a se tornar células que produzem cartilagem. Elas formam aglomerados que se tornarão os ossos dos membros.

Enquanto isso, as células próximas ao que vai se tornar o dedo mínimo começam a produzir a sonic hedgehog. Essa molécula se espalha por cerca da metade do botão do membro, para onde o dedo médio vai se formar. As células que produzem a sonic hedgehog são as mais expostas à proteína. As células vizinhas se separam enquanto o botão de membro cresce, portanto são apenas brevemente afetadas por elas.

Alguns experimentos sugerem que a exposição prolongada transforma as células do botão do membro em dedos mínimos. A ausência de exposição à proteína as transforma em polegares. Cada parte do membro sabe em que deve se desenvolver graças a um grupo de genes, cada um estabelecendo as coordenadas em uma de três dimensões e todos trabalhando em conjunto.

Percebe-se, por exemplo, que as células na crista conseguem funcionar apenas se o botão de membro conseguir produzir a sonic hedgehog. Zeller e seus colegas descobriram o motivo: essas proteínas ativam um gene nas células próximas chamado de gremlin. O gremlin, por sua vez, inibe uma proteína chamada BMP4 (proteína morfogenética óssea 4). Em altas concentrações, a BMP4 pode interromper a produção do fator de crescimento na crista. Então, ao manter os níveis de MBP4 baixos, a sonic hedgehog permite que a crista continue a funcionar.

Quando o membro alcança as proporções certas, ele precisa parar de crescer rapidamente. Experimentos realizados por Tabin e seus colegas explicam a interrupção do desenvolvimento do membro. O botão de membro fica tão grande que as células produtoras de gremlin se distanciam cada vez mais das células que produzem sonic hedgehog. Como seu suprimento de sonic hedghog cai, as células não podem mais produzir proteínas gremlin. O nível de BMP4 sobe, e isso desativa a crista. Sem a ajuda da crista, o botão do membro não pode mais produzir a sonic hedgehog. Em outras palavras, todos os genes cruciais para o desenvolvimento do membro acabam desligando uns aos outros.

Hoje, os pesquisadores ainda têm muito a aprender sobre o desenvolvimento dos membros. "O nó do seu dedo e seu úmero são do mesmo tamanho quando que se formam", disse Tabin. "Por que o úmero fica tão maior que os nós? Não sabemos." Tickle e outros pesquisadores estão analisando todos os genes ativos nas células do botão do membro para descobrir aqueles essenciais para o seu desenvolvimento.

A pesquisadora está otimista de que logo os cientistas irão mapear todo o percurso do desenvolvimento de um botão em membros totalmente formados. "É apenas uma questão de ter gente suficiente trabalhando duro nisso", disse ela. Tabin compartilha o otimismo. "Está definitivamente claro que vamos conseguir", disse ele. "Vamos entender isso do início ao fim."

Mas Tabin sustenta que, antes de descobrirem os padrões completos de crescimento do membro, os cientistas vão descobrir muitas coisas importantes. Agora está claro, por exemplo, que genes envolvidos na formação dos membros (como o BMP4) também são importantes para a constituição de outras partes do corpo.

"Em um embrião, as mesmas moléculas são usadas repetidas vezes", disse Tabin. "Ninguém esperava que houvesse tão poucos sinalizadores para formar um embrião. Se você tem um sinal que, digamos, constitui o coração, você não ia esperar que ele formasse um membro. Mas é exatamente isso que você encontra."

Decifrar o desenvolvimento dos membros também pode levar ao tratamento de ferimentos e defeitos de nascimento. No curto prazo, cientistas estão buscando pelos sinais que fazem os tendões se desenvolverem e se ligarem aos ossos. Os sinais poderiam fazer com que células formem tecidos de tendão extra em laboratório, que seriam cirurgicamente implantadas em braços ou pernas.

No futuro, pode ser possível até mesmo aplicar os sinais corretos capazes de transformar células-tronco em botões de membro e, por fim, em braços e pernas completos. "Estou otimista de que isso possa acontecer", disse Tabin. "Se você conseguir as condições iniciais corretas e as células souberem o que devem fazer, você pode deixá-las funcionando sozinhas. É um sistema auto-organizado. Você não precisa retornar e dizer que é preciso dividir o músculo aqui. Isso vai acontecer por si só."

Tradução: Amy Traduções