Risco que se repete: assim como o Zika, vírus Oropouche também pode afetar cérebro de bebês em gestação

Descoberto em 1955, o vírus Oropouche circulava principalmente na Amazônia, causando uma doença febril praticamente indistinguível da dengue, da Zika e da chikungunya.

Essa semelhança provavelmente contribuiu para que permanecesse subdiagnosticado durante décadas. Apesar de pouco conhecido da população, nunca foi um vírus raro e, em algumas áreas da região Norte, chegou a provocar mais casos do que outras arboviroses.

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Essa distribuição parecia ser explicada pela presença do principal vetor urbano, o maruim (Culicoides paraensis), considerado típico dos ambientes amazônicos.

Estudos recentes, porém, mostram que sua distribuição é muito mais ampla e que a concentração histórica de casos pode refletir, ao menos em parte, limitações da vigilância epidemiológica e entomológica.

Um vírus que saiu da floresta

Esse cenário mudou rapidamente.

A partir de 2024, o Brasil registrou a maior expansão da circulação do vírus Oropouche já documentada. Segundo o Ministério da Saúde, quase 14 mil casos foram confirmados naquele ano, número que permaneceu elevado em 2025. Pela primeira vez, o vírus passou a circular de forma sustentada nas cinco regiões do país.

Mas o crescimento do número de casos não foi o único motivo de preocupação.

Também começaram a surgir relatos de óbitos, transmissão vertical, abortamentos, óbitos fetais e recém-nascidos com microcefalia e outras malformações congênitas em gestantes infectadas durante a gravidez.

Esses estudos clínicos sugerem uma associação importante, mas deixam uma pergunta em aberto: o que acontece dentro das células do cérebro fetal quando elas são infectadas pelo vírus?

Quando o Zika nos ensinou a enxergar

Não é possível estudar diretamente os efeitos de uma infecção viral sobre o cérebro humano em desenvolvimento. Para superar essa limitação, pesquisadores utilizam organoides cerebrais, conhecidos popularmente como "minicérebros".

Essas estruturas tridimensionais são produzidas a partir de células-tronco humanas e reproduzem diversos aspectos das primeiras semanas do desenvolvimento cerebral.

Embora não possuam consciência nem representem um cérebro completo, organizam suas células de maneira semelhante ao cérebro embrionário e permitem acompanhar, em tempo real, como vírus alteram o desenvolvimento do tecido nervoso.

Nossa experiência com esse modelo começou durante a epidemia de Zika. Em 2016, demonstramos na revista Science que o vírus infectava diretamente organoides cerebrais humanos. E comprometia seu crescimento. Com esse resultado, fornecemos uma explicação biológica para a microcefalia observada durante a epidemia.

A mesma plataforma agora foi utilizada para investigar o vírus Oropouche.

O que acontece nas primeiras 24 horas de infecção

Antes de analisar os organoides, estudamos o comportamento do vírus em células-tronco neurais, responsáveis por originar praticamente todos os neurônios e células de suporte do sistema nervoso. Alterações nessa fase inicial podem comprometer todo o desenvolvimento cerebral.

As células foram infectadas com duas linhagens diferentes do vírus. A primeira foi a cepa histórica BeAn19991, isolada na Amazônia em 1960.

A segunda foi uma cepa obtida durante a epidemia recente no Rio de Janeiro (RJ/LVM-2024) que possui um rearranjo genético. Uma das principais dúvidas era se essa nova variante teria adquirido maior capacidade de infectar o sistema nervoso.

Os resultados mostraram que ambas infectaram facilmente as células-tronco neurais humanas. A cepa histórica infectou cerca de 87% das células expostas, enquanto a cepa recente apresentou taxas apenas discretamente menores.

Em ambos os casos, o vírus completou todo o seu ciclo de replicação, produzindo novas partículas virais capazes de perpetuar a infecção.

Em seguida, investigamos como essas células respondiam ao ataque viral utilizando transcriptômica, técnica que permite identificar simultaneamente milhares de genes ativados ou reprimidos durante a infecção. A técnica produz uma verdadeira fotografia molecular da resposta celular.

Independentemente da cepa utilizada, identificamos uma assinatura comum composta por 657 genes diferencialmente expressos.

Os genes responsáveis pela proliferação das células-tronco neurais tiveram sua atividade reduzida, enquanto aumentou a expressão de genes relacionados à resposta inflamatória, à replicação viral e à morte celular programada.

Essas alterações indicavam um comprometimento profundo das células formadoras do cérebro.

Mas ainda restava uma pergunta fundamental: essas alterações moleculares seriam suficientes para modificar o desenvolvimento de um tecido cerebral inteiro?

O andaime que desaba

Os organoides cerebrais reproduzem aspectos importantes das primeiras semanas do desenvolvimento do cérebro humano. Quando os infectamos com o vírus Oropouche por volta dos 30 dias de desenvolvimento, as alterações apareceram rapidamente.

Os minicérebros infectados cresceram menos que os controles, apresentaram bordas irregulares e perderam parte de sua organização estrutural. Essas alterações refletiam mudanças profundas na biologia do tecido.

O vírus atingia principalmente as zonas ventriculares, regiões onde as células-tronco neurais se dividem intensamente para formar novos neurônios.

Nessas áreas observamos uma redução expressiva das células positivas para Ki67, um marcador clássico de proliferação celular. Em outras palavras, o "motor" responsável pelo crescimento do cérebro passou a funcionar em ritmo mais lento.

Também houve redução da proteína PAX6, marcador das células da glia radial. Essas células funcionam como um verdadeiro andaime biológico. Originam novos neurônios, sustentam a arquitetura do cérebro em formação e orientam sua migração até o córtex cerebral.

Quando esse andaime perde sua organização, todo o desenvolvimento cerebral pode ser comprometido.

Nos organoides mais maduros, com aproximadamente dois meses, o vírus também infectou neurônios e astrócitos. Isso mostra que sua capacidade de invasão não se restringe às células-tronco neurais.

A nova variante é mais perigosa?

Uma das principais perguntas do estudo era saber se a cepa responsável pela expansão recente da doença apresentava maior capacidade de lesar o cérebro em desenvolvimento.

A cepa histórica BeAn19991 e a cepa recente RJ/LVM-2024 produziram alterações muito semelhantes.

Esse resultado sugere que o potencial neurotóxico do vírus Oropouche provavelmente não surgiu recentemente. Ao contrário, pode representar uma característica inerente ao próprio vírus, que permaneceu pouco reconhecida enquanto sua circulação estava restrita à Amazônia.

Um elo inesperado com o vírus Zika

Entre as alterações moleculares mais importantes observamos uma redução significativa de diferentes subtipos de colágeno tipo IV, componente essencial da membrana basal.

Essa estrutura funciona como a fundação do cérebro em desenvolvimento. Ela sustenta as células-tronco neurais, preserva a organização do tecido e contribui para a integridade dos pequenos vasos sanguíneos que irrigam o sistema nervoso.

Sem essa base, o cérebro perde estabilidade, como um edifício construído sobre fundações enfraquecidas.

Esse resultado chamou nossa atenção porque, anos antes, havíamos identificado alterações semelhantes em cérebros de recém-nascidos com síndrome congênita causada pelo vírus Zika.

Nossos resultados sugerem que ambos Oropouche e Zika podem atingir um mesmo ponto vulnerável do neurodesenvolvimento: a estrutura que sustenta e organiza o crescimento cerebral.

O que esses resultados significam?

Nosso estudo não demonstra que toda gestante infectada pelo vírus Oropouche terá um bebê com alterações neurológicas.

Os organoides cerebrais reproduzem etapas importantes do desenvolvimento fetal, mas não capturam toda a complexidade de uma gestação humana. Portanto, eles não estabelecem, por si só, uma relação definitiva de causa e efeito.

Entretanto, os resultados oferecem uma explicação biológica plausível para os casos recentes de microcefalia e malformações congênitas associados à infecção pelo Oropouche.

Além disso, reforçam a necessidade de estudos clínicos que acompanhem gestantes e crianças expostas ao vírus.

Ainda há muitas perguntas sem resposta, mas compreender como o vírus interfere nas primeiras etapas do desenvolvimento cerebral representa um passo importante. Isso pode nos orientar em estratégias de vigilância, diagnóstico e acompanhamento de gestantes em áreas de transmissão.

Uma pesquisa que começou antes da epidemia

Muito antes do vírus Oropouche ocupar espaço nas manchetes, o professor Amilcar Tanuri, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, já defendia que vírus emergentes precisavam ser estudados antes de se transformarem em crises de saúde pública.

Um dos mais importantes virologistas brasileiros, Amilcar participou de toda a elaboração deste estudo. Infelizmente, não viveu para ver sua publicação na eBioMedicine, do grupo The Lancet. Este artigo é também uma homenagem à sua visão científica. Mais do que antecipar uma epidemia, Amilcar acreditava que compreender os vírus antes de sua disseminação era essencial para proteger a saúde pública.

Stevens Rehen recebeu financiamento da Ciência Pioneira/IDOR para esse estudo.

Carolina Moreira Voloch recebe financiamento da FAPERJ (E-26/210.109/2025)

Renato Santana Aguiar recebe financiamento de Instituto Todos pela Saúde - ITpS (C1294; C2024-0779, A113); CNPq (315592/2021-4, INCT-One Health CNPq 405786/2022-0); FAPEMIG (APQ-04900-22; APQ-02826-24; APD-00520-25).