Mísseis moleculares: tratamento inovador poderá desativar genes do câncer sem atingir alvos saudáveis

Muitos tratamentos contra o câncer hoje são como bombardear uma cidade inteira para demolir um único prédio. As quimioterapias tradicionais, embora salvem muitas vidas, são frequentemente desafiadoras. Elas atacam o DNA das células cancerosas, mas também acabam danificando algumas células saudáveis. O resultado são os conhecidos efeitos colaterais, como a queda de cabelo, náuseas e o enfraquecimento do sistema imunológico.

Grande parte dos esforços atuais na pesquisa oncológica está focada em reduzir esses danos colaterais. Nossa equipe, do Departamento de Bioquímica da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), está buscando desenvolver uma nova forma de alcançar este objetivo.

Notícias relacionadas

Irmão de jovem que morreu ao ser arremessada sem corda em rope jump publica desabafo: 'Doendo muito'

Morte em rope jumping: o que se sabe sobre o caso da jovem que foi jogada sem corda de ponte em Limeira

Filho de Huck e Angélica escolhe estudar em faculdade que custa R$ 100 mil ao ano

Nosso projeto ainda está em fase inicial, mas pretendemos substituir os clássicos bombardeiros por mísseis moleculares teleguiados. Imagine um tratamento em que o fármaco atue exclusivamente nas células tumorais. O resultado pode ser uma quimioterapia mais eficiente, precisa e menos dolorosa aos pacientes.

O desafio da especificidade

A "cura do câncer" é um desafio complexo porque o termo descreve um grupo de diversas doenças. Tratamentos eficientes para um tipo de tumor podem não funcionar em outros, pois cada um possui suas particularidades. No entanto, o que buscamos é explorar suas similaridades.

Uma das chaves para esse desenvolvimento é o mapeamento das mutações genéticas. Entende-se hoje que alguns genes são mais suscetíveis a mutações que outros e possuem um papel fundamental na manutenção das células tumorais. Em muitos casos, é a desregulação desses genes que desencadeia o processo de formação de tumores. Uma vez que conhecemos esses alvos moleculares, o desafio passa a ser químico: como criar um composto que encontre apenas esse endereço genético?

Muitos genes associados ao câncer têm pouca diferença estrutural de outros que não estão envolvidos nesse processo. Por isso, a maioria dos fármacos atuais carece da seletividade necessária, resultando em danos em diversos pontos do genoma. É exatamente neste gargalo tecnológico que nossa pesquisa atua. Unindo o poder de destruição de compostos químicos à precisão de localização de proteínas específicas.

Um interruptor natural

Na interface entre a Química e a Biotecnologia, estamos desenvolvendo uma proteína que combina a capacidade de reconhecer sequências específicas de DNA com a função de cortar esse material genético. Isso é o que chamamos de nucleases híbridas.

Para isso, aperfeiçoamos quimicamente proteínas conhecidas como fatores de transcrição - que já têm a função natural de encontrar e se ligar a sequências específicas de DNA - e as usamos como um sistema de GPS.

Em nossa pesquisa, usamos uma proteína derivada da bactéria marinha Erythrobacter litoralis. Na natureza, essa bactéria usa a luz solar para obter energia extra, num tipo especial de fotossíntese que não gera oxigênio.

Para isso, ela usa a proteína chamada EL222, que funciona como um interruptor biológico ativado pela luz. Quando recebe luz, muda de forma e passa a se ligar ao DNA, ativando alguns genes. Quando a luz se apaga, ela volta ao estado inicial.

Nosso interesse é aproveitar esse mecanismo natural para criar uma ferramenta que possa ser ligada ou desligada sob comando luminoso. Assim, podemos ativá-la apenas quando estiver na célula tumoral.

Aperfeiçoando o míssil molecular

Mas não basta ser ativado no momento certo. O míssil ainda precisa chegar ao endereço correto e permanecer ligado ao alvo por tempo suficiente para agir. Então, conectamos a essa proteína alguns pequenos compostos orgânicos capazes de degradar o gene tumoral.

Então, testamos como a estrutura química do composto influencia sua eficácia na degradação de DNA. Focamos na otimização de espaçadores, que são como cordões de carbono que conectam a proteína à molécula que quebra o material genético.

Descobrimos que, ao aumentar o comprimento desses espaçadores, conseguimos ajustar a afinidade do composto com o DNA. Se a cadeia é muito curta, a molécula solta-se facilmente. Se for longa e flexível na medida certa, ela se molda às fendas da dupla hélice do DNA, aumentando muito a estabilidade da ligação.

Usando a arma do inimigo contra ele mesmo

Além desses mecanismos, também adicionamos à proteína original outros grupos químicos, capazes de se conectar a metais, que ajudam a desativar o funcionamento da célula doente. Certos metais se ligam ao DNA e impedem sua replicação e essa estratégia já é usada em alguns quimioterápicos. Por exemplo, a cisplatina usa a platina, que é estranha ao nosso corpo.

Em nosso laboratório, focamos no uso de metais essenciais, como o cobre. Além de serem melhor tolerados pelo organismo, aproveitamos uma característica peculiar do ambiente tumoral. Como os tumores crescem rapidamente e precisam ativar diversos processos metabólicos, o cobre participa de várias dessas reações biológicas. Por isso, muitas células tumorais acabam captando e armazenando mais cobre do que células normais.

Nossa estratégia é usar esse excesso de cobre contra o próprio tumor. As moléculas orgânicas que acoplamos às proteínas funcionam como um ímã molecular. Elas navegam pelo corpo e, ao chegarem na célula tumoral, capturam o cobre disponível no ambiente para ativar sua capacidade de corte. Assim, a tesoura só é afiada quando está no lugar certo, minimizando drasticamente as chances de atacar tecidos saudáveis.

Etapas atuais e futuras

Nossos primeiros ensaios focaram em validar esse novo mecanismo. Produzimos os híbridos moleculares e testamos in vitro sua habilidade de sequestrar cobre e de degradar DNA. Demonstramos que é possível combinar proteínas que reconhecem genes específicos usando compostos químicos ativados pelo cobre.

Até o momento, nossos resultados indicam que os mísseis moleculares são capazes de executar este mecanismo de forma específica. Avaliamos que a integridade das outras sequências de DNA é preservada, enquanto somente a sequência alvo é degradada. A próxima etapa será averiguar isso em células e buscar quais genes tumorais tentaremos silenciar por esse sistema.

Ainda estamos longe de um medicamento, mas o interessante é que se trata de uma abordagem nova. Algo nunca feito antes por outros grupos de pesquisa. Embora estejamos na fase de ciência básica, esses avanços pavimentam o caminho para a medicina do futuro. Entender como essas ferramentas moleculares operam nos permite sonhar com um cenário onde o tratamento do câncer deixe de ser uma intervenção generalizada e se torne uma ação personalizada.

A pesquisa que gerou este artigo é realizada pelo Instituto Nacional de Biologia Estrutural e Bioimagem (INCT-INBEB), que é financiado por meio de edital do CNPq e da Faperj.

Matheus S. S. Paqui recebe bolsa de doutorado do CNPq.

Daniele C. Durigon recebe financiamentos do CNPq.

Hernán Terenzi recebe financiamentos do CNPq e do INCT-INBEB.