Cientistas descobrem como terapia genética entra em células para combater câncer

Uma nova pesquisa publicada em de agosto no Journal of Cell Biology revelou como terapias genéticas promissoras, conhecidas como oligonucleotídeos antissenso (ASOs), conseguem entrar nas células e atingir seus alvos.

Cientistas do Instituto Escocês de Pesquisa de Cancer e da Universidade de Glasgow identificaram uma via específica que permite que esses medicamentos cheguem ao núcleo, onde podem combater proteínas causadoras de doenças como o câncer.

O que são os oligonucleotídeos antissenso (ASOs)?

Os ASOs são pequenas fitas de DNA projetadas para se ligar a RNAs mensageiros (mRNAs) específicos dentro das células, impedindo a produção de proteínas defeituosas.

Essa abordagem tem o potencial de interromper a fabricação de proteínas tóxicas ligadas a doenças neurodegenerativas. A técnica também pode desligar a expressão de proteínas mutantes que impulsionam a proliferação de células cancerosas.

Como os medicamentos chegam ao núcleo da célula?

O medicamento se liga à proteína CD44 na superfície celular, ativando o receptor EPHA2, que transporta a terapia em compartimentos chamados endossomos até o núcleo.

A equipe liderada pelo pesquisador Sergi Marco estudou um ASO tem como alvo os mRNAs que codificam o KRAS mutante, uma proteína responsável pelo desenvolvimento de múltiplos cânceres humanos.

Uma vez perto do núcleo, a membrana dos endossomos se torna permeável. Isso permite que esse ASO entre no citoplasma e encontre o mRNA alvo para inibir o crescimento tumoral.

O que limita a eficácia da terapia genética?

As células possuem um mecanismo de defesa que repara a membrana dos endossomos através da formação de estruturas chamadas grânulos de estresse, reduzindo a ação dos ASOs.

Para contornar essa barreira, os cientistas utilizaram um medicamento chamado ISRIB. O bloqueio da formação dos grânulos de estresse com o ISRIB aumentou a capacidade desse ASO de suprimir a produção da proteína KRAS.

Quais são os próximos passos para o tratamento?

A exploração dos receptores CD44 e EPHA2, altamente presentes em cânceres de pâncreas agressivos, pode servir como porta de entrada para a entrega de novas moléculas terapêuticas.

O professor Jim C. Norman destaca que a inibição química da via que repara as membranas endossômicas aumenta a eficácia desse ASO. Ferramentas farmacológicas focadas nessa resposta ao estresse celular podem aprimorar a entrega desses tratamentos no futuro.