O diagnóstico do especialista em aviação Lito Sousa chamou a atenção para a Doença de Creutzfeldt-Jakob, condição neurológica rara, acelerada e sem cura. Causada pelo mau dobramento de proteínas que desencadeia um efeito dominó letal nos neurônios, a doença é majoritariamente esporádica e atinge mais os idosos. Sem terapias eficazes, a ciência estuda formas de reduzir a proteína precursora e intervir precocemente, pesquisas que também podem auxiliar no entendimento do Alzheimer e do Parkinson.
O diagnóstico de doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) recebido por Lito Sousa, especialista brasileiro em aviação conhecido pelo canal Aviões e Músicas, no YouTube, chamou a atenção para uma condição que, apesar de extremamente rara, desperta grande interesse entre pesquisadores. A doença afeta o cérebro e pode provocar uma deterioração neurológica muito rápida.
Mas o que acontece no organismo de uma pessoa com DCJ? Por que a doença evolui dessa maneira? E o que a ciência está fazendo para tentar encontrar respostas?
O médico e pesquisador Pedro Andrade explica que a doença está relacionada a um mecanismo diferente daquele observado na maioria das doenças infecciosas.
"Quando pensamos em doenças transmissíveis, pensamos em vírus, bactérias, fungos ou parasitas. Na doença de Creutzfeldt-Jakob, o protagonista pode ser simplesmente uma proteína."
O papel das proteínas
Para entender a doença, é preciso conhecer a proteína chamada PrP, produzida a partir do gene PRNP e encontrada principalmente no sistema nervoso. Normalmente, as proteínas precisam assumir uma determinada estrutura para desempenhar suas funções. Na doença priônica, uma dessas proteínas passa a apresentar uma conformação diferente.
"A proteína mal dobrada encontra uma proteína normal e favorece que ela também mude de forma. Esta encontra outra. Depois outra", afirma o médico.
O processo pode se espalhar como uma reação em cadeia.
"É uma espécie de efeito dominó molecular", ressalta.
Com o acúmulo das proteínas anormais, os neurônios passam a perder suas funções e morrem. Esse mecanismo ajuda a explicar por que a DCJ pode apresentar uma evolução tão acelerada.
Uma doença rara e de diferentes origens
A DCJ acomete aproximadamente uma ou duas pessoas a cada milhão por ano. Segundo Pedro Andrade, existem diferentes formas de a doença se desenvolver. Em uma pequena parcela dos casos, há uma alteração genética no PRNP que pode ser transmitida entre gerações. Também existem formas adquiridas extremamente raras, historicamente relacionadas a determinados procedimentos médicos, além da variante associada à chamada doença da vaca louca. No entanto, a maioria dos casos não segue esses caminhos.
"A grande maioria dos casos de DCJ é esporádica", explica o médico.
É justamente nesses casos que a ciência encontra uma das maiores dificuldades para explicar a origem da doença.
"Nessas pessoas, geralmente não encontramos uma mutação hereditária que explique a doença. Não encontramos uma fonte conhecida de contaminação. Muitas vezes não existe histórico familiar."
Ainda assim, em algum momento, pode ocorrer uma alteração na conformação da proteína, dando início à reação em cadeia.
"Pode simplesmente significar: a causa ainda nos escapa."
O envelhecimento pode ter relação?
A DCJ esporádica ocorre principalmente na segunda metade da vida, com maior incidência em pessoas mais velhas. Essa característica levanta uma questão importante para a ciência.
"Por que uma proteína que funcionou durante 40, 50 ou 60 anos começaria a se comportar de maneira diferente justamente então?"
Ainda não existe uma resposta definitiva. Porém, o envelhecimento também modifica a capacidade do organismo de manter suas proteínas funcionando adequadamente.
O corpo possui mecanismos que ajudam a controlar a qualidade dessas proteínas. Chaperonas moleculares auxiliam no dobramento, proteassomas participam da destruição de algumas proteínas defeituosas, enquanto a autofagia e os lisossomos atuam na reciclagem de componentes celulares. Esse conjunto de mecanismos é conhecido como proteostase.
O que o expossoma tem a ver com isso?
Outra possibilidade investigada pela ciência envolve aquilo que os pesquisadores chamam de expossoma. Pedro Andrade aprofunda o tema:
"Se o genoma é o conjunto de genes que recebemos ao nascer, o expossoma é a história que vamos escrevendo sobre essa biologia."
O expossoma reúne as exposições acumuladas ao longo da vida, como alimentação, atividade física, poluição, infecções, medicamentos, tabagismo, ambiente ocupacional, metabolismo e outras experiências biológicas. Esses fatores podem influenciar processos como inflamação, metabolismo, funcionamento das mitocôndrias, estresse oxidativo e mecanismos relacionados à manutenção das proteínas.
Isso, no entanto, não significa que já exista uma relação comprovada entre o expossoma e a doença de Creutzfeldt-Jakob.
"Isso significa que o expossoma causa Creutzfeldt-Jakob? Não. Pelo menos não podemos afirmar isso."
A epigenética também é considerada uma possibilidade de investigação.
"Mas, novamente: plausibilidade não é causalidade."
Há tratamento para a doença?
Atualmente, não existe tratamento comprovado capaz de interromper a DCJ.
"Hoje, infelizmente, não existe tratamento comprovado capaz de interromper a DCJ. O cuidado continua sendo principalmente de suporte."
A ciência, entretanto, começa a investigar estratégias que procuram atuar diretamente no mecanismo de propagação da doença. Uma delas é o ION717, que utiliza oligonucleotídeos antisenso para tentar reduzir a produção da proteína PrP normal.
"Durante muito tempo tentamos combater a proteína depois que ela já havia se tornado patológica. Agora pesquisadores estão tentando retirar aquilo de que ela precisa para continuar se propagando: a própria PrP normal."
Para explicar essa estratégia, o pesquisador utiliza uma analogia:
"Imagine um incêndio. A proteína patológica é a chama. A proteína normal é o combustível. Se não conseguimos apagar cada chama, talvez possamos diminuir o combustível."
Outra abordagem estudada utiliza RNA de interferência, também buscando interferir na mensagem do PRNP antes que ela seja utilizada pela célula.
No entanto, essas estratégias ainda estão em fase experimental.
"São estratégias fascinantes, mas ainda experimentais. Não sabemos se conseguirão mudar significativamente a história da doença em humanos."
O futuro pode estar na prevenção
Um dos maiores desafios está relacionado ao momento em que a doença é identificada.
"E talvez o desafio maior seja o tempo."
Quando os sintomas aparecem, muitos neurônios já foram comprometidos. Por isso, uma das possibilidades mais promissoras para o futuro é tentar agir antes que esse dano aconteça. Nas famílias em que existe uma mutação conhecida no PRNP, essa possibilidade ganha uma importância ainda maior.
"Nas famílias em que existe uma mutação conhecida no PRNP, surge uma possibilidade extraordinária para o futuro: intervir antes do primeiro sintoma."
A ideia é mudar a lógica do tratamento: em vez de tentar recuperar o cérebro depois que uma quantidade significativa de neurônios já foi perdida, buscar uma intervenção anterior.
"Talvez a medicina do futuro não tente reconstruir um cérebro depois que milhões de neurônios foram perdidos. Talvez tente impedir que eles sejam perdidos."
Por que estudar uma doença tão rara?
A raridade da DCJ não diminui sua importância para a ciência. Pelo contrário: compreender como proteínas podem mudar de conformação, se acumular e comprometer os neurônios pode ajudar os pesquisadores a entender outros processos relacionados ao envelhecimento.
"Alzheimer, Parkinson e diversas outras doenças do envelhecimento também envolvem, de maneiras diferentes, proteínas que mudam de conformação, se acumulam e desafiam os mecanismos celulares de controle de qualidade."
Por isso, o estudo da DCJ pode ultrapassar os limites de uma doença específica.
"Talvez estudar uma das doenças mais raras do mundo nos ajude a compreender algumas das mais comuns."
Ainda há perguntas fundamentais a serem respondidas, especialmente nos casos esporádicos, nos quais não existe uma causa claramente identificada.
"A DCJ ainda guarda perguntas que a medicina não consegue responder."
Justamente por isso, as pesquisas continuam buscando compreender qual é o primeiro evento capaz de desencadear todo esse processo e descobrir maneiras de impedir que o chamado "efeito dominó" aconteça.
