As pessoas que carregam duas cópias do gene APOE4 têm praticamente a certeza de desenvolver Alzheimer e apresentar sintomas em uma idade mais precoce, afirmaram pesquisadores nesta segunda-feira em um estudo que poderia redefinir essas pessoas como tendo uma nova forma genética da doença que causa perda de memória.
A reclassificação poderia mudar a pesquisa, o diagnóstico e as abordagens de tratamento do Alzheimer, de acordo com os pesquisadores, cujo estudo foi publicado na revista Nature Medicine.
"Por meio desses dados, estamos dizendo que talvez essa seja uma forma genética da doença, e não apenas uma indicação de fator de risco", disse a jornalistas o coautor do estudo Sterling Johnson, do Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer da Universidade de Wisconsin, nos Estados Unidos, em uma reunião sobre o estudo.
Os cientistas sabem há três décadas que as pessoas com duas cópias da variante do gene APOE4 têm um risco significativamente maior de desenvolver a doença do que as pessoas com a versão mais comum do gene APOE, conhecida como APOE3. Cerca de 2% a 3% da população em geral, ou cerca de 15% das pessoas com Alzheimer, têm duas cópias da variante APOE4.
"Esse estudo acrescenta dados convincentes que sugerem que as pessoas com duas cópias desse gene têm quase certeza de desenvolver Alzheimer se viverem o suficiente, e que desenvolverão Alzheimer mais cedo do que as pessoas sem esse gene", disse a professora Tara Spires-Jones, pesquisadora de Alzheimer da Universidade de Edimburgo, que não participou do estudo.
O pesquisador Juan Fortea, da Universidade de Barcelona, e seus pares estudaram mais de 3.000 cérebros doados pelo Centro Nacional de Coordenação de Alzheimer dos EUA, bem como dados biológicos e clínicos de mais de 10.000 indivíduos de cinco conjuntos de dados em três países.
Eles descobriram que, aos 65 anos de idade, pelo menos 95% das pessoas com duas cópias da APOE4 -- conhecidas como homozigotas -- tinham níveis anormais de uma proteína relacionada ao Alzheimer chamada beta amiloide no fluido espinhal, e 75% tinham exames cerebrais positivos para amiloide.
Quase todos os homozigotos APOE4 do estudo tinham níveis mais altos de amiloide aos 65 anos de idade do que as pessoas que não tinham a variante de risco.
As descobertas sugerem que os homozigotos APOE4 atendem aos três principais critérios para ser uma doença genética: quase todas as pessoas com essas duas variantes genéticas têm a biologia de Alzheimer; elas desenvolvem sintomas aproximadamente na mesma velocidade; e as mudanças clínicas e biológicas ocorrem em uma sequência previsível, disseram os pesquisadores.
O professor David Curtis, do Instituto de Genética da Universidade Collegge, de Londres, que não participou da pesquisa, não se convenceu. "Não vejo nada nesse artigo que justifique a alegação de que ser portador de duas cópias do APOE4 representa alguma 'forma genética distinta' da doença de Alzheimer", disse ele em um comunicado.
"Independentemente do número (de cópias) de APOE4 que se tenha, os processos subjacentes da doença parecem semelhantes em todos os casos de doença de Alzheimer", afirmou.
As descobertas podem ter implicações para o tratamento de Alzheimer recentemente aprovado Leqembi, desenvolvido por Eisai e Biogen, um medicamento que remove a amiloide do cérebro.
Nos testes clínicos, os pacientes com duas cópias da variante APOE4 apresentam taxas muito mais altas de sangramento cerebral e inchaço associados ao tratamento. Por esse motivo, alguns centros não tratam esses pacientes, disse Reisa Sperling, pesquisadora de Alzheimer do Mass General Brigham que trabalhou no estudo, em uma reunião com jornalistas.
"Essa pesquisa realmente sugere que deveríamos tratá-los bem cedo, em uma idade mais jovem e em um estágio inicial da patologia, porque sabemos que é muito, muito provável que eles progridam rapidamente para a deficiência", disse.
Spires-Jones disse que o trabalho destaca a necessidade de mais pesquisas sobre como os genes afetam a doença de Alzheimer à medida que as pessoas envelhecem. Outras formas genéticas de Alzheimer incluem a doença de Alzheimer autossômica dominante, que é causada por mutações em dois genes diferentes, e a síndrome de Down.
A maior parte da população do estudo envolveu pessoas de ascendência europeia, e a equipe observou que é necessário trabalhar mais com pessoas de ascendência africana, uma população na qual o APOE4 parece transmitir um risco menor de doença de Alzheimer.
