Essencial à vida, o fosfato também contribui para aumento de tumores e vira alvo de terapias

O fosfato é uma das moléculas mais essenciais à vida. Está na produção de energia, na estrutura do DNA e em inúmeras reações que mantêm qualquer organismo funcionando. Mas pesquisas têm mostrado que ele também é usado para favorecer o avanço de cânceres. Alguns tumores aprenderam a manipular o fosfato ao seu redor para crescer mais rápido e escapar do sistema imunológico. Entender esse mecanismo pode abrir caminho para novos tratamentos.

Há décadas, coordeno estudos sobre como organismos usam o fosfato, no Laboratório de Bioquímica Celular da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). No início, nosso foco era em protozoários, pois os parasitas usam essa moléula para sobreviver e driblar as defesas do hospedeiro. Mas pouco se discutia sobre esse mecanismo no câncer.

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Isso mudou quando começamos a notar, na literatura científica, que pacientes com diferentes tipos de tumores apresentavam níveis elevados de fosfato livre no sangue. A coincidência era grande demais para ignorar. Resolvemos investigar se essa molécula tinha algum papel na progressão da doença. Nosso grupo foi um dos primeiros a demonstrar essa conexão em câncer de mama e, mais recentemente, também em tumor de fígado. Hoje, esse é um dos principais focos da nossa pesquisa, que faz parte do Programa de Oncobiologia e do Instituto Nacional de Biologia Estrutural e Bioimagem (INCT-INBEB).

O ATP: moeda de energia e sinal de perigo

Para entender essa história, é preciso falar primeiro do ATP, a principal moeda energética das células. Formado por uma adenosina ligada a três fosfatos, o ATP é gasto toda vez que as células realizam alguma tarefa, como sintetizar proteínas ou se dividir. Nesse processo, um dos fosfatos se solta, liberando energia e formando ADP e fosfato livre (também chamado de fosfato inorgânico, ou Pi). Depois, a respiração celular recompõe a molécula, e o ciclo recomeça, bilhões de vezes por segundo, em cada célula do corpo.

Como é tão valioso, o ATP normalmente permanece dentro das células. Quando aparece em grandes quantidades do lado de fora, é sinal de que algo deu errado. Lesões, inflamação, falta de oxigênio ou morte celular fazem com que ele escape. Esse vazamento funciona como um alarme, acionando o sistema imunológico para investigar e reparar o dano.

Quando tumores começam a crescer, danificam outras células ao redor, que liberam ATP. Mas alguns aprendem a neutralizar esse alarme. Nossas pesquisas mostram que certas células cancerígenas têm, em sua superfície, enzimas chamadas ectonucleotidases, capazes de degradar o ATP extracelular rapidamente. Isso silencia o sinal de perigo antes que o sistema imune reaja, driblando a defesa do corpo. Além disso, essa estratégia também transforma a vizinhança do tumor a seu favor.

Um ambiente sob medida

Existe um conceito relativamente novo em oncologia chamado "características facilitadoras". Ele descreve os mecanismos que ajudam células alteradas (por mutações ou estresse, por exemplo) a evoluírem para tumores capazes de invadir tecidos e se espalhar pelo corpo. A composição química do ambiente ao redor do tumor é um dos elementos mais críticos nesse processo.

Em uma revisão recente sobre câncer de mama, mostramos como as células tumorais usam duas dessas enzimas (especialmente dos tipos CD39 e CD73) para remodelar seu entorno. Ao degradar o ATP, elas geram adenosina, que também tem efeito anti-inflamatório e ajuda o tumor a escapar da vigilância imunológica. Além disso, a adenosina estimula a migração celular, metástase e a formação de novos vasos sanguíneos que alimentam o tumor. Inclusive, ela já foi associada à resistência a quimioterápicos em câncer de mama.

Todo esse processo libera ainda o fosfato inorgânico (Pi). Hoje, sabemos que ele não é apenas matéria-prima do ATP e também funciona como sinalizador. Fomos um dos primeiros grupos a investigar como esse acúmulo de fosfato ao redor das células cancerígenas influencia a progressão da doença.

Em nossos experimentos, observamos que concentrações elevadas de Pi estimulam células de câncer de mama a produzir peróxido de hidrogênio (H₂O₂), popularmente conhecido como água oxigenada. Dentro das células, ela funciona como mensageiro químico que ativa vias ligadas ao crescimento celular, à migração e à formação de metástases. Assim, o excesso de fosfato contribui para favorecer a disseminação do câncer.

Novas descobertas em câncer de fígado

Nosso estudo mais recente, publicado na revista Current Cancer Drug Targets, ampliou esse conhecimento. Caracterizamos pela primeira vez a atividade dessas enzimas em células de carcinoma hepatocelular, o tipo mais comum de câncer de fígado.

Confirmamos que elas estão presentes na membrana das células tumorais. E que bloqueá-las reduz significativamente a adesão e a migração celular, dois processos essenciais para que o câncer invada tecidos vizinhos e cause metástases. Os resultados desse trabalho sugerem que controlar o metabolismo do fosfato no ambiente ao redor do tumor pode interferir tanto na forma como ele se alimenta quanto na sua capacidade de se espalhar.

Esses estudos ainda são experimentais, feitos em culturas de células, e o caminho até um tratamento é longo. Mas acredito que se conseguirmos interromper as enzimas que degradam ATP ao redor dos tumores, podemos neutralizar uma importante estratégia dos cânceres para crescer, invadir tecidos e escapar das defesas do organismo. Portanto, o microambiente tumoral tem o potencial de se tornar uma nova fronteira promissora na terapia do câncer.

Essa pesquisa faz parte do Instituto Nacional de Biologia Estrutural e Bioimagem (INCT-INBEB), que é financiado por meio de edital do CNPq e da Faperj.

Jose Roberto Meyer Fernandes recebe financiamentos da FAPERJ e do CNPq.