27 de julho de 2026 (Bibliomed). Para os milhões de pessoas que possuem o gene APOE4, o fator de risco genético mais forte conhecido para a doença de Alzheimer, a atividade cerebral pode começar a mudar muito antes do surgimento de quaisquer problemas de memória. Agora, pesquisadores do Gladstone Institutes, nos Estados Unidos, descobriram uma cadeia precisa de eventos moleculares por trás dessas mudanças iniciais e identificaram uma possível maneira de revertê-las.
O estudo em modelos de ratos revelou como o APOE4 desencadeia o aumento da produção da proteína Nell2, que faz com que os neurônios encolham e se tornem hiperativos. Quanto mais hiperativos os neurônios eram no início da vida, mais graves eram os problemas de memória que os ratos desenvolviam posteriormente.
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Quando os pesquisadores reduziram a produção de Nell2, os neurônios recuperaram seu tamanho e padrões de disparo normais — mesmo em camundongos adultos com o gene APOE4. Isso aponta para a possibilidade de desenvolver medicamentos que bloqueiem a Nell2 para portadores humanos do gene APOE4 com alto risco de desenvolver a doença de Alzheimer. APOE4 é uma das três variantes comuns do gene APOE e, de longe, é a mais consequente para o risco de Alzheimer: pode ser encontrada em aproximadamente uma em cada quatro pessoas e em cerca de 60% a 75% de todos os pacientes com Alzheimer.
Os pesquisadores analisaram gravações da atividade cerebral de camundongos jovens e, em seguida, examinaram neurônios individuais de seus cérebros. Em camundongos jovens com o gene APOE4, os cientistas encontraram hiperatividade neuronal em duas regiões do hipocampo, um importante centro de memória do cérebro. Surpreendentemente, essas são as mesmas regiões que se mostraram hiperativas em humanos portadores do gene APOE4. Eles também examinaram os neurônios de camundongos com APOE3 — a variante do gene APOE associada a um menor risco de desenvolver a doença de Alzheimer em humanos. Em nível celular, a equipe descobriu que os neurônios nas regiões afetadas do cérebro eram menores em camundongos portadores do gene APOE4 do que naqueles com o gene APOE3. Sabe-se que neurônios menores disparam mais facilmente em resposta à estimulação, o que pode resultar em hiperatividade.
O novo estudo mostra que a ligação entre o APOE4 e a hiperatividade no hipocampo é inteiramente mediada pelo APOE4 produzido nos neurônios. Para descobrir o mecanismo molecular que faz com que os neurônios se tornem menores e hiperexcitáveis, a equipe analisou a expressão gênica em células individuais, em diversos tipos celulares do hipocampo. Essa análise apontou para um papel importante de uma molécula chamada Nell2, que foi encontrada em níveis anormalmente altos nos neurônios APOE4.
Utilizando a técnica CRISPRi — que reduz a expressão de um gene sem alterar permanentemente o DNA — a equipe diminuiu os níveis de Nell2 em neurônios do hipocampo de camundongos adultos com o gene APOE4. Os neurônios tratados aumentaram de tamanho e tornaram-se menos excitáveis, demonstrando que Nell2 causa hiperexcitabilidade neuronal em cérebros com APOE4.
Fonte: Nature Aging. DOI: 10.1038/s43587-026-01096-0.
