Genes, biomarcadores e o câncer: a procura pela agulha no palheiro
Cerca de 53,5 milhões de pessoas no mundo convivem com o câncer. Todo mundo conhece alguém que tem a doença: um familiar, um amigo, um colega do trabalho. No geral, temos a impressão de que o número de…
Cerca de 53,5 milhões de pessoas no mundo convivem com o câncer. Todo mundo conhece alguém que tem a doença: um familiar, um amigo, um colega do trabalho. No geral, temos a impressão de que o número de casos de câncer vem aumentando, seja em pessoas conhecidas, seja nas notícias ou mídias sociais. Não é somente impressão: estatísticas recentes do Instituto Nacional de Câncer revelam que são estimados mais de 700 mil novos casos de câncer por ano no Brasil até 2028.
Junto com o aumento da incidência do câncer, aumentam os esforços dos cientistas para entender toda a sua complexidade. Quais são as causas da doença? Quais são as diferenças entre pacientes oncológicos que evoluem clinicamente bem ou não? Podemos predizer se um paciente com câncer terá um desfecho favorável ou desfavorável?
As respostas para tais perguntas estão quase sempre no olhar atento para a célula tumoral. Quais alterações as células do tumor apresentam em relação ao tecido normal? Como elas interagem com outras células e o microambiente ao redor? Quais moléculas se mostram acumuladas ou ausentes nessas células? Há genes alterados? Se sim, quais tipos de alterações tais genes apresentam?
Ligando e desligando genes
O conceito de "gene" foi consolidado pelo geneticista norte-americano Thomas Hunt Morgan em 1926 em seu livro "The Theory of the gene" (A Teoria do Gene) e vem do grego "genos" que significa "origem" ou "nascimento". Trocando em miúdos, os genes correspondem a partes específicas do DNA que contêm as instruções para produzir as nossas proteínas e que são a base da diversidade da vida. Apesar de estarem completando um século, os genes permanecem no centro das descobertas até os dias atuais. Para além do que os genes são, a ciência hoje se debruça na forma como são regulados, ou seja, como são ligados ou desligados.
Entender os mecanismos de regulação da expressão gênica não se faz tarefa trivial. O paradigma antes proposto por Watson e Crick acerca do fluxo unidirecional da informação genética (DNA → RNA→ proteínas) se mostra cada vez mais simplista frente às inúmeras descobertas que se seguiram.
Como exemplo, temos os vírus de RNA, que conseguem sequestrar a maquinaria da célula a qual infectam para produzir novas cópias de si mesmos, transformando-a em uma fábrica de vírus e dispensando a molécula de DNA como ponto de partida.
RNAs não codificantes podem regular como genes são expressos sem necessariamente se comprometer com a produção de proteínas. Proteínas, por sua vez, podem se ligar a regiões específicas do DNA para guiar se genes são estimulados ou reprimidos. Tais proteínas são conhecidas como fatores de transcrição, moléculas presentes em todos os seres vivos, que são essenciais para definir como genes são expressos e ditar quais processos celulares são desencadeados frente às demandas celulares.
Diante disso, o nosso grupo de pesquisadores da UFRJ, INCA e CNPEM, se propôs a investigar um gene ainda pouco explorado, porém com achados emergentes no cenário da pesquisa em câncer: o fator de transcrição forkhead box K2, conhecido pela sigla FOXK2.
Onde essa história começa
"Por que alguns pacientes com câncer respondem bem ao tratamento quimioterápico e outros, não?" A história dessa pesquisa começou com essa pergunta. A partir de experimentos comparando células tumorais de mama sensíveis e resistentes ao tratamento, em laboratório, encontramos diferentes níveis de expressão do fator de transcrição FOXK2.
De forma interessante, descobrimos que essa molécula foi capaz de penetrar no núcleo e se ligar justamente aos genes que favorecem a morte de células de câncer de mama em resposta aos fármacos. Entretanto, quando confrontamos o nosso achado com dados da literatura, havia evidências de que FOXK2 poderia agir de forma oposta em outros tipos de câncer, como o colorretal e o hepatocelular.
Isso nos chamou a atenção para possíveis funções e mecanismos de regulação dessa molécula, que poderiam variar de tumor para tumor. Essa pergunta norteou o estudoque desenvolvemos e sairá publicado em abril na revista Genes & Disease.
Explorando bancos de dados públicos, realizamos uma caracterização sistemática e aprofundada de pacientes com diferentes tipos de câncer e descobrimos que a maioria dos tecidos tumorais apresenta níveis elevados do gene de FOXK2. Porém, diferenças na expressão desse fator de transcrição não foram capazes de diferenciar a evolução clínica e a sobrevida de pacientes oncológicos em todos os tipos de câncer. Isso acabou por sugerir que o seu potencial para definição de prognóstico é específico de cada tecido.
Outra informação importante que obtivemos foi que tais alterações em FOXK2 não foram acompanhadas de mutações, mas sim de amplificações que resultaram no aumento no número de cópias do seu gene. Esses dados são pioneiros e denotam a complexidade de se conhecer os mecanismos que orquestram a maneira como um gene é expresso em cenários patológicos.
Não menos complexo se faz estudar uma nova molécula no contexto do câncer, em que cada tipo de tecido e seu respectivo subtipo molecular se apresenta de forma particular, com alterações genéticas e biomarcadores específicos.
O que fazer com as descobertas?
Pesquisas de cunho básico-translacional inevitavelmente culminam em perguntas do tipo: "Conseguimos usar tais achados para prover informação de relevância clínica?"
Não há resposta fácil. O câncer é uma doença multifatorial que engloba inúmeras alterações genéticas, porém não necessariamente todas serão causadoras da doença ou mesmo, indicadoras de evolução clínica.
Identificar aqueles genes ou proteínas cujas alterações são capazes de definir a tomada de decisões clínicas e terapêuticas, ou seja, biomarcadores tumorais, é como achar uma agulha no palheiro.
Desafio ainda maior é validá-los, o que demanda pesquisas com coortes numerosas de pacientes e padronização técnica e biológica dentre instituições. Pouco se fala sobre o trabalho árduo de estudar um biomarcador antes de sua implementação na pratica clínica. Menos ainda sobre o trabalho de se entender como ele é expresso, ainda em etapas no laboratório, e se o conhecimento obtido se aplica a vários tipos de câncer ou apenas a subgrupos específicos de pacientes.
Frente ao avanço das tecnologias e à clareza acerca da heterogeneidade intra (dentro do mesmo tumor) e intertumoral (dentre pacientes de câncer), fica evidente que uma atenção especial e individualizada deve ser dada a cada paciente oncológico, quase como uma entidade única dentro da doença. Quando o assunto é câncer, não cabem generalizações.
Não à toa, a medicina personalizada emerge como uma das grandes promessas para o futuro do seu tratamento e manejo clínico. Na base da pirâmide, estamos cá, cientistas tentando entender o que acontece com as proteínas e genes dentro da célula. Curiosos e motivados, porém cientes de que há um longo caminho para que esses achados se desdobrem na identificação de biomarcadores ou no desenvolvimento de novas estratégias no futuro.
Nossos estudos receberam apoio de instituições públicas de fomento, incluindo o CNPq e a Faperj, bem como contou com o suporte de agências privadas, como a L'oréal-Unesco-ABC e Programa de Oncobiologia (Fundação do Câncer). Esse trabalho também foi desenvolvido lado a lado com o Instituto Nacional Biologia Estrutural e Bioimagem (INCT-Inbeb).
Gabriela Nestal de Moraes recebeu financiamento da FAPERJ, CNPq, L'óreal-UNESCO-ABC Para Mulheres na Ciência, Programa de Oncobiologia (Fundação do Câncer) e INCT-INBEB.
Renata Ivo Vasconcelos recebe financiamento do CNPq.
Este artigo foi publicado no The Conversation Brasil e reproduzido aqui sob a licença Creative Commons
