Aprovação da primeira vacina de mRNA contra a gripe nos EUA é bom sinal para o aprimoramento dos medicamentos do futuro

As vacinas vêm protegendo a Humanidade contra doenças em todo o mundo de maneira confiável e acessível há séculos. Até a pandemia da COVID-19, no entanto, o desenvolvimento de vacinas ainda era um processo longo e idiossincrático. Tradicionalmente, os pesquisadores precisavam adaptar os processos de fabricação e as instalações para cada vacina candidata, e o conhecimento científico adquirido com o desenvolvimento de uma vacina muitas vezes não era diretamente transferível para outra.

Mas as vacinas de mRNA contra a COVID-19 trouxeram uma nova abordagem ao desenvolvimento de vacinas. E agora, em 5 de agosto de 2026, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA, na sigla em inglês) aprovou outra vacina de mRNA - uma vacina contra a gripe sazonal para adultos com 50 anos ou mais - que oferece maior proteção contra a doença em comparação com as vacinas convencionais. Esses avanços demonstram o impulso da tecnologia de mRNA e têm implicações de longo alcance para a forma como os pesquisadores desenvolvem medicamentos para tratar muitas outras doenças.

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Embora existam muitas possibilidades para o que se pode tratar com o mRNA, algumas limitações importantes permanecem. Meu trabalho como bioquímico e meu laboratório na Escola de Medicina Chan, da Universidade do Massachusetts (UMass), se concentram no desenvolvimento de maneiras melhores de utilizar o mRNA como medicamento. Compreender como os medicamentos à base de mRNA interagem com o sistema imune e como são degradados nas células humanas pode ajudar a levar a tratamentos seguros, duradouros e eficazes para uma ampla gama de doenças.

Noções básicas sobre medicamentos de mRNA

O RNA mensageiro, ou mRNA, é composto por quatro "blocos de construção", aminoácidos representados pelas letras A, C, G e U. A sequência dessas letras em uma molécula de mRNA transmite a informação genética que determina como uma proteína é produzida.

Um medicamento de mRNA é composto por dois componentes essenciais: moléculas de mRNA, que codificam as proteínas desejadas, e as moléculas lipídicas — como fosfolipídios e colesterol — que as encapsulam. Essas nanopartículas de mRNA-lipídios, ou LNPs, são minúsculas esferas com cerca de 100 nanômetros de diâmetro que protegem o mRNA da degradação e facilitam sua entrega às células-alvo.

Uma vez dentro das células, as moléculas de mRNA instruem o mecanismo celular a produzir a proteína-alvo necessária para o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, o mRNA nas vacinas contra a COVID-19 orientam as células a produzir uma versão inofensiva da proteína spike do vírus, que treina o sistema imune a reconhecer e se preparar melhor para uma possível infecção.

Do ponto de vista do desenvolvimento de medicamentos, os medicamentos de mRNA oferecem vantagens significativas em relação aos remédios tradicionais, pois são facilmente programáveis. É possível produzir centenas de quilos de mRNA a partir de matrizes de DNA facilmente disponíveis, de modo que produzir um medicamento de mRNA diferente é tão simples quanto alterar as matrizes de DNA correspondentes.

Mais importante ainda, diferentes medicamentos de mRNA produzidos pelo mesmo conjunto de métodos terão propriedades semelhantes. Eles serão direcionados aos mesmos tecidos, desencadearão níveis semelhantes de respostas imunes e se degradarão de maneiras semelhantes. Essa previsibilidade reduz significativamente os riscos de desenvolvimento e os custos financeiros associados ao desenvolvimento de medicamentos de mRNA.

Além de serem fáceis de programar, os medicamentos de mRNA têm várias outras propriedades únicas. Por exemplo, assim como os mRNAs que seu corpo produz naturalmente, os mRNAs terapêuticos têm uma meia-vida curta nas células: cerca de um dia. Como resultado, a tecnologia atual de mRNA é ideal para tratamentos que não se destinam a permanecer por muito tempo no corpo.

É por isso que as vacinas são candidatas populares para a tecnologia de mRNA: elas oferecem proteção de longo prazo contra doenças após uma breve exposição ao medicamento, com poucos efeitos colaterais.

Próprio vs. estranho

Outra característica fundamental dos medicamentos de mRNA é sua capacidade intrínseca de estimular o sistema imune. Isso pode parecer paradoxal — afinal, suas células já contêm grandes quantidades de mRNAs. Por que outros mRNAs ativariam seu sistema imune? Como seu sistema imune distingue entre mRNAs próprios e estranhos?

A primeira razão envolve a localização. Os mRNAs terapêuticos entram nas células por meio de endossomos — vesículas formadas pela membrana celular que absorvem materiais do ambiente celular. Seu sistema imune consegue detectar o mRNA nos endossomos porque isso geralmente é um sinal de infecção por vírus de RNA — os mRNAs celulares normalmente não entram nos endossomos. Quando seu sistema imune identifica os mRNAs terapêuticos como material viral, ele desencadeia uma forte resposta inflamatória que pode levar a efeitos colaterais graves.

Uma solução para esse problema é modificar os blocos de construção do mRNA — especificamente, substituir o aminoácido U, ou uridina, por seus análogos químicos, a pseudouridina e a N1-metilpseudouridina. Essa sutil alteração química evita uma resposta imune indesejada, ao mesmo tempo em que permite que o mRNA terapêutico instrua a célula a produzir a proteína que ele codifica. O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2023 foi concedido aos cientistas responsáveis por essa descoberta revolucionária. Tanto as vacinas de mRNA contra a COVID-19 da Pfizer-BioNTech quanto as da Moderna utilizam essa técnica.

A segunda fonte de resposta imune indesejada são as impurezas decorrentes da produção do mRNA. Para preparar o mRNA a partir de um molde de DNA, os cientistas utilizam uma proteína chamada RNA polimerase, que tende a produzir uma pequena quantidade de um subproduto chamado RNA de fita dupla. Ao contrário do mRNA, que é de fita simples, o RNA de fita dupla tem duas cadeias que formam uma dupla hélice. Os vírus de RNA também formam RNA de fita dupla quando se replicam, e a exposição das células ao RNA de fita dupla pode levar a uma forte resposta imune.

Remover o RNA de fita dupla é um desafio, especialmente em escala industrial. Felizmente, no caso das vacinas de mRNA, a quantidade residual de RNA de fita dupla pode estimular o sistema imune a potenciar as respostas de anticorpos. Mas para aplicações que não sejam vacinas, como medicamentos, é necessário um produto de RNA mais puro para reduzir os efeitos colaterais.

Indo além das vacinas

Embora o mRNA tenha o potencial de transformar o desenvolvimento de medicamentos para diversos fins clínicos, é necessária uma análise cuidadosa para identificar alvos que se alinhem aos pontos fortes da tecnologia.

Como atualmente há um limite para o tempo de permanência do mRNA no organismo, por exemplo, os tratamentos que exigem a presença de uma proteína por apenas um curto período para alcançar um efeito terapêutico duradouro são ideais. Um exemplo promissor em desenvolvimento é o uso de mRNA que codifica proteínas de edição genética CRISPR-Cas9 para inativar genes causadores de doenças específicas.

Pesquisadores estão explorando essa estratégia para desenvolver um tratamento de dose única para a amiloidose hereditária por transtiretina, uma doença genética rara causada pelo acúmulo de proteínas mal dobradas no coração e nos nervos. Essa doença é um alvo ideal para a terapia gênica CRISPR baseada em mRNA, pois a proteína-alvo é produzida pelo fígado. Como a maioria dos medicamentos passa pelo fígado, isso facilita a entrega do mRNA do CRISPR-Cas9 ao seu alvo. Nos próximos anos, uma nova geração de terapias de edição genética baseadas em mRNA mais precisas entrará em ensaios clínicos.

Para tratamentos que exigem a presença de uma proteína específica no organismo por longos períodos ou que precisam provocar pouca ou nenhuma reação imune, são necessários avanços adicionais na tecnologia de mRNA para prolongar sua meia-vida e eliminar contaminantes que desencadeiam respostas imunes. Novos desenvolvimentos notáveis nessas áreas incluem o uso de algoritmos computacionais para otimizar sequências de mRNA de forma a aumentar sua estabilidade e a engenharia de RNA-polimerases que geram menos subprodutos capazes de causar uma resposta imunológica.

Avanços adicionais têm o potencial de possibilitar uma nova geração de terapias de mRNA seguras, duradouras e eficazes para aplicações além das vacinas.

Esta é uma versão atualizada de um artigo originalmente publicado em 4 de janeiro de 2024 no The Conversation US.

Li Li recebe financiamento do NIH.