Entre as obras de arte que mostrariam anjos e o menino Jesus com traços da síndrome de Down estão, por exemplo, a Virgin with Child, do artista italiano Andrea Mantegna (1431-1506, quadro exposto no Fine Arts Museum, em Boston. Nesta pintura, o menino Jesus apresenta traços comuns entre as pessoas que nasceram com a síndrome de Down como o formato dos olhos, o tamanho do pescoço, a posição das orelhas e, principalmente, a distância maior entre o dedão do pé dos demais dedos.
Pueschel volta mais ainda no tempo na hora de coletar evidências sobre a existência de pessoas com Down na humanidade.
Alguns pesquisadores, mencionados por Pueschel, acham similaridades entre certos traços faciais de figuras da civilização Olmeca, que viveu há 3 mil anos na América Central, com a do rosto dos portadores da síndrome de Down.
