Comissão Europeia aprova ALUNBRIG® (brigatinibe) para CPNPC ALK+ em pacientes previamente tratados com crizotinibe, promovendo o paradigma de tratamento na Europa

28 nov 2018 - 12h46

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Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) anunciou hoje que a Comissão Europeia (CE) concedeu autorização de comercialização para ALUNBRIG (brigatinibe) como uma monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC ALK+ previamente tratados com crizotinibe. A decisão segue um parecer positivo do Comitê dos Medicamentos para Uso Humano (CMH) de 20 de setembro de 2018.

"A introdução de terapias direcionadas melhorou muito o tratamento de CPNPC ALK+, mas para cerca de 70% dos pacientes com metástases cerebrais que progridem com crizotinibe, opções terapêuticas adicionais são necessárias", disse Enriqueta Felip, MD, PhD., chefe da Unidade de Oncologia Torácica do Departamento de Oncologia do Hospital Universitário de Vall d'Hebron em Barcelona. "Dados do estudo ALTA investigando ALUNBRIG mostraram resultados sustentados de eficácia sistêmica e intracraniana e um perfil de segurança gerenciável, levando àmaior sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global relatada neste cenário. Esta aprovação fornece aos médicos da União Europeia outra opção para tratar pacientes CPNPC ALK+ previamente tratados com crizotinibe."

"A decisão da Comissão Europeia de aprovar o ALUNBRIG para pacientes com CPNPC ALK+ é um avanço significativo para pacientes europeus afetados por esta doença fatal", disse Jesús Gómez-Navarro, MD, Vice-Presidente, Chefe de Pesquisa e Desenvolvimento Clínico de Oncologia, Takeda. "Esta é a primeira vez que uma sobrevivência média livre de progressão de mais de 16 meses, avaliada por um comitê de revisão independente e sobrevivência global mediana de 34 meses, foi relatada no cenário pós-crizotinibe, que destaca a força dos dados do estudo ALTA. A autorização da ALUNBRIG na UE expressa nosso compromisso contínuo em desenvolver soluções inovadoras para melhorar a vida de aproximadamente 40.000 pacientes diagnosticados com esta doença em todo o mundo a cada ano."

"Muitas pessoas desconhecem o câncer de pulmão de não-pequenas células com mutação ALK positiva e suas nuances, incluindo o fato de que esse tipo de câncer de pulmão tende a afetar as pessoas em uma idade mais jovem e não está associado ao tabagismo", disse Stefania Vallone, presidente da Lung Cancer Europe. "Esses pacientes mais jovens estão frequentemente no auge de suas vidas e formando suas famílias, concentrando-se em suas carreiras e contribuindo para sua comunidade. A disponibilidade de novos tratamentos para prolongar potencialmente o tempo sem progressão da doença é muito importante e não pode ser subestimada."

A aprovação da Comissão Europeia baseia-se nos dados do estudo global de Fase 2 da ALTA, em que os pacientes foram aleatorizados para receber um dos dois regimes posológicos de ALUNBRIG: 90 mg uma vez por dia (n=112) ou o regime posológico recomendado de 180 mg uma vez ao dia com uma injeção de sete dias a 90 mg uma vez ao dia (n=110). Os resultados mostraram que dos pacientes que receberam o regime de dosagem recomendado, 56% atingiram uma taxa de resposta objetiva (TRO), e a média da duração da resposta (DR) foi de 15,7 meses, conforme avaliado pelo comitê de revisão independente (CRI). ALUNBRIG demonstrou uma média de SLP de 16,7 meses pela avaliação do CRI e sobrevida global de 34,1 meses para pacientes com CPNPC ALK+ localmente avançado ou metastático que progrediram com crizotinibe.

As reações adversas mais frequentes (≥ 25%) notificadas em pacientes tratados com ALUNBRIG no regime posológico recomendado de 180 mg aumentaram aspartato aminotransferase (AST), hiperglicemia, hiperinsulinemia, anemia, aumento da creatinofosfoquinase (CPK), náuseas, aumento da lipase, diminuição contagem de linfócitos, alanina aminotransferase aumentada (ALT), diarreia, amilase aumentada, fadiga, tosse, cefaleia, fosfatase alcalina aumentada, hipofosfatemia, aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada anormal (APTT), erupção cutânea, vômitos, dispneia, hipertensão, diminuição da contagem de células sanguíneas mialgia e neuropatia periférica. As reações adversas graves mais frequentes (≥ 2%) notificadas em pacientes tratados com ALUNBRIG no regime posológico recomendado, para além dos acontecimentos relacionados com a progressão da neoplasma, foram pneumonite, pneumonia e dispneia.

Esta decisão da Comissão Europeia significa que ALUNBRIG está agora aprovada para comercialização desta indicação nos 28 estados membros da União Europeia, e aplicável na Noruega, Liechtenstein e Islândia. Para mais detalhes sobre a decisão da Comissão Europeia, visite o site da Agência Europeia de Medicamentos: www.ema.europe.eu/ema.

Sobre o estudo ALTA

O estudo ALTA de Fase 2 (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) do ALUNBRIG em adultos é um estudo global, contínuo, de dois braços, aberto e multicêntrico, que incluiu 222 pacientes com CPNPC ALK+ localmente avançado ou metastático que progrediram com crizotinibe. Os pacientes receberam 90 mg de ALUNBRIG uma vez por dia (n=112) ou 180 mg uma vez por dia, com tratamento de introdução de 90 mg uma vez por dia (n=110). A taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada avaliada pelo investigador por RECIST v1.1 foi o ponto final primário. Os principais pontos finais adicionais incluíram taxa de resposta objetiva avaliada pelo Comitê de Revisão Independente (CRI), duração da resposta (DR), sobrevivência livre de progressão (SLP), TRO intracraniana, DR intracraniana, segurança e tolerabilidade.

Os resultados do estudo ALTA demonstraram que, dos pacientes que receberam o regime de dosagem de 180 mg, 56% atingiram uma taxa de resposta real avaliada pelo investigador e 56%, conforme avaliado pelo CRI. A média de DR foi de 13,8 meses, conforme avaliado pelo investigador e de 15,7 meses pela avaliação do CRI. A média de sobrevivência livre de progressão (SLP) foi de 15,6 meses, conforme avaliado pelo investigador e de 16,7 meses pela avaliação do Comitê de Revisão Independente (CRI). Além disso, dos pacientes com metástases cerebrais mensuráveis no início do estudo (n=18), 67% atingiram uma TRO intracraniana pela avaliação do Comitê de Revisão Independente (CRI); a duração mediana da resposta intracraniana foi de 16,6 meses pela avaliação do Comitê de Revisão Independente (CRI). Sobrevivência global mediana foi de 34,1 meses.

Entre os pacientes que receberam o regime posológico de 90 mg, 46% atingiram uma TRO conforme avaliado pelo investigador e 51% conforme avaliado pelo CRI. A média de DR foi de 12,0 meses, conforme avaliado pelo investigador e de 16,4 meses pela avaliação do CRI. A média de SLP foi de 9,2 meses, conforme avaliado pelo investigador e pela avaliação do CRI. Além disso, dos pacientes com metástases cerebrais mensuráveis no início do estudo (n=26), 50 por cento atingiram uma taxa de resposta objetiva intracraniana pela avaliação do CRI; a duração mediana da resposta intracraniana foi de 9,4 meses por avaliação do CRI. Sobrevivência global mediana foi de 29,5 meses.

Sobre o CPNPC ALK+

O câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) é a forma mais comum de câncer de pulmão, responsável por aproximadamente 85% dos estimados 1,8 milhão de novos casos de câncer de pulmão diagnosticados a cada ano no mundo, segundo a Organização Mundial de Saúde. Estudos genéticos indicam que rearranjos cromossômicos na quinase do linfoma anaplásico (ALK) são motivadores fundamentais em um subconjunto de pacientes com CPNPC. Cerca de 3% a 5% dos pacientes com CPNPC metastático têm um rearranjo no gene ALK.

A Takeda está empenhada em continuar a pesquisa e desenvolvimento no CPNPC para aprimorar as vidas dos cerca de 40.000 pacientes diagnosticados com esta forma grave e rara de câncer de pulmão em todo o mundo a cada ano.

Sobre o ALUNBRIG^® (brigatinibe)

O ALUNBRIG é um remédio contra câncer detectado pela ARIAD Pharmaceuticals, Inc., que foi adquirido pela Takeda em fevereiro de 2017. Em abril de 2017, o ALUNBRIG recebeu a aprovação acelerada da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (U.S. Food and Drug Administration FDA) para pacientes com CPNPC ALK+ metastático, que progrediram ou são intolerantes ao crizotinibe. Esta indicação foi aprovada a partir da aprovação acelerada, com base na taxa de resposta do tumor e duração da resposta. A aprovação contínua para esta indicação pode ser condicionadaàverificação e descrição dos benefícios clínicos em um ensaio de confirmação. Em julho de 2018, a Health Canada aprovou o ALUNBRIG para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC ALK+ metastático, que progrediram ou que eram intolerantes a um inibidor da ALK (crizotinibe). As aprovações da FDA e da Health Canada para o ALUNBRIG basearam-se principalmente nos resultados da Fase 2 do estudo ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113).

O ALUNBRIG recebeu a designação de terapia inovadora do FDA para o tratamento de pacientes com CPNPC ALK+, cujos tumores são resistentes ao crizotinibe, e a designação de medicamento órfão, também do FDA, para o tratamento do CPNPC ALK+, CPNPC ROS1+ e CPNPC EGFR+.

O programa de desenvolvimento clínico do brigatinibe reforça ainda mais o compromisso contínuo da Takeda com o desenvolvimento de terapias inovadoras para pessoas que vivem com CPNPC ALK+ no mundo inteiro e profissionais de saúde que tratam essa doença. O programa abrangente inclui os seguintes ensaios clínicos:

O ensaio de fase 1/2 foi idealizado para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral preliminar do ALUNBRIG
O ensaio pivotal de fase 2 ALTA investiga a eficácia e segurança do ALUNBRIG em dois regimes posológicos em pacientes com CPNPC ALK+ localmente avançado ou metastático que progrediram com o crizotinibe
O ensaio de fase 3 ALTA-1L é um ensaio global randomizado que avalia a eficácia e segurança do ALUNBRIG em relação ao crizotinibe em pacientes com CPNPC ALK+ localmente avançado ou metastático que não receberam tratamento anterior com um inibidor de ALK
O ensaio de fase 2 é multicêntrico, de braço único em pacientes japoneses com CPNPC ALK+, com foco em pacientes que progrediram no alectinibe
O ensaio global de fase 2 avalia o ALUNBRIG em pacientes com CPNPC ALK+ avançado que progrediram no alectinibe ou ceritinibe
O ensaio global randomizado de fase 3 compara a eficácia e segurança de ALUNBRIG em relação ao alectinibe em participantes com CPNPC ALK+ que progrediram no crizotinibe

Para informações adicionais sobre os ensaios clínicos do brigatinibe, acesse www.clinicaltrials.gov.

ALUNBRIG^® (brigatinibe): INFORMAÇÕES IMPORTANTES DE SEGURANÇA (EUROPA)

ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS E PRECAUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

Reações Adversas Pulmonares: podem ocorrer reações adversas pulmonares graves, potencialmente fatais e fatais, incluindo aquelas com características consistentes com DPI/pneumonite. A maioria das reações adversas pulmonares foi observada nos primeiros 7 dias de tratamento. Reações adversas pulmonares de grau 1-2 resolvidas com interrupção do tratamento ou modificação da dose. Aumento da idade e intervalo mais curto (menos de 7 dias) entre a última dose de crizotinibe e a primeira dose de ALUNBRIG foram independentemente associados com uma taxa aumentada destas reações adversas pulmonares. Considere estes fatores ao iniciar o tratamento com ALUNBRIG. Alguns pacientes sofreram pneumonite após tratamento com ALUNBRIG. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas respiratórios novos ou agravados (por exemplo, dispneia, tosse, etc.), particularmente na primeira semana de tratamento. Evidência de pneumonite em qualquer paciente com agravamento dos sintomas respiratórios deve ser prontamente investigada. Se houver suspeita de pneumonite, a dose de ALUNBRIG deve ser suspensa e o paciente avaliado por outras causas de sintomas (por exemplo, embolia pulmonar, progressão tumoral e pneumonia infecciosa). A dose deve ser modificada em conformidade.

Hipertensãofoi verificada. A pressão arterial deve ser monitorada regularmente durante o tratamento com ALUNBRIG. A hipertensão deve ser tratada de acordo com as diretrizes padrão para controle da pressão arterial. A frequência cardíaca deve ser monitorada com maior frequência nos pacientes, se o uso concomitante de um medicamento conhecido por causar bradicardia não puder ser evitado. Para hipertensão grave (≥ Grau 3), o ALUNBRIG deve ser suspenso até que a hipertensão recupere para Grau 1 ou para o valor basal. A dose deve ser modificada em conformidade.

Bradicardiafoi verificada. Recomenda-se precaução ao administrar ALUNBRIG em associação com outros agentes conhecidos por causarem bradicardia. A frequência cardíaca e a pressão arterial devem ser monitoradas regularmente. O tratamento com ALUNBRIG deve ser suspenso se ocorrer bradicardia sintomática. Medicamentos concomitantes conhecidos por causar bradicardia devem ser avaliados. Após a recuperação, a dose deve ser modificada em conformidade. Em caso de bradicardia com risco de vida, descontinuar permanentemente ALUNBRIG se não for identificada nenhuma medicação concomitante, ou em caso de recorrência. Se estiver a identificar medicação concomitante, modifique a dose em conformidade.

Distúrbio visual foi verificado com ALUMBRIG. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar quaisquer sintomas visuais. Para sintomas visuais graves novos ou agravados, deve ser considerada uma avaliação oftalmológica e redução da dose.

Elevação da Creatinofosfoquinase (CPK) foi relatada. Aconselhe os pacientes a informar sobre qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular sem explicação. Monitorar os níveis de CPK regularmente durante o tratamento. Com base na gravidade da elevação da CPK, suspender o tratamento com ALUNBRIG e modificar a dose em conformidade.

Elevação das enzimas pancreáticas: elevações de amilase e lipase ocorreram. Lipase e amilase devem ser monitoradas regularmente durante o tratamento com ALUNBRIG. Com base na gravidade das anomalias laboratoriais, suspender ALUNBRIG e modificar a dose em conformidade.

Hepatotoxicidade: elevações de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase) e bilirrubina ocorreram. A função hepática, incluindo aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubina total, deve ser avaliada antes do início de ALUNBRIG e depois a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento. Posteriormente, o monitoramento deve ser realizado periodicamente. Com base na gravidade das anomalias laboratoriais, suspender ALUNBRIG e modificar a dose em conformidade.

Hiperglicemia: elevações de glicose sérica ocorreram. A glicose sérica em jejum deve ser avaliada antes do início do ALUNBRIG e monitorada periodicamente a partir de então. O tratamento com anti-hiperglicemia deve ser iniciado ou otimizado conforme necessário. Se o controle hiperglicêmico adequado não puder ser alcançado com o tratamento médico ideal, o ALUNBRIG deve ser retido até que o controle hiperglicêmico adequado seja alcançado; após a recuperação, a redução da dose pode ser considerada ou a ALUNBRIG pode ser descontinuada permanentemente.

Interações medicamentosas: o uso concomitante de ALUNBRIG com inibidores potentes do CYP3A deve ser evitado. Se o uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A não puder ser evitado, reduzir a dose de ALUNBRIG de 180 mg para 90 mg ou de 90 mg para 60 mg. Após a descontinuação de um inibidor forte do CYP3A, o ALUNBRIG deve ser retomado na dose que foi tolerada antes do início do inibidor forte do CYP3A. O uso concomitante de ALUNBRIG com indutores fortes e moderados de CYP3A deve ser evitado.

Fertilidade: as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos eficazes não hormonais durante o tratamento com ALUNBRIG e durante pelo menos 4 meses após a dose final. Os homens com parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser aconselhados a utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose de ALUNBRIG.

Lactose: ALUNBRIG contém lactose monohidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerânciaàgalactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

EFEITOS INDESEJÁVEIS

As reações adversas mais frequentes (≥ 25%) notificadas em pacientes tratados com ALUNBRIG no regime posológico recomendado foram aumento da aspartato aminotransferase, hiperglicemia, hiperinsulinemia, anemia, aumento da creatinofosfoquinase, náuseas, aumento da lipase, diminuição da contagem de linfócitos, aumento da ALT, diarreia, aumento da amilase, fadiga, tosse, dor de cabeça, aumento da fosfatase alcalina, hipofosfatemia, aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada anormal, erupção cutânea, vômitos, dispneia, hipertensão, diminuição da contagem de leucócitos, mialgia e neuropatia periférica.

As reações adversas graves mais frequentes (≥ 2%) notificadas em pacientes tratados com ALUNBRIG no regime posológico recomendado, para além dos acontecimentos relacionados com a progressão da neoplasma, foram pneumonite, pneumonia e dispneia.

POPULAÇÕES ESPECIAIS

Pacientes idosos: os dados limitados sobre a segurança e eficácia de ALUNBRIG em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos sugerem que não é necessário um ajuste de dose em pacientes idosos. Não existem dados disponíveis sobre pacientes com mais de 85 anos de idade.

Insuficiência hepática: não é necessário ajuste posológico de ALUNBRIG em pacientes com insuficiência hepática ligeira (classe A de Child-Pugh) ou com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh). Uma dose inicial reduzida de 60 mg uma vez por dia durante os primeiros 7 dias, depois 120 mg uma vez por dia é recomendada para pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh).

Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose de ALUNBRIG em pacientes com compromisso renal ligeiro ou moderado (taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 mL/min). Uma dose inicial reduzida de 60 mg uma vez por dia durante os primeiros 7 dias, depois 90 mg uma vez por dia é recomendada para pacientes com insuficiência renal grave (TFGe <30 ml/min). Os pacientes com insuficiência renal grave devem ser monitorados de perto quanto a sintomas respiratórios novos ou agravados que possam indicar DPI/pneumonite (por exemplo, dispneia, tosse, etc.), particularmente na primeira semana.

População pediátrica: a segurança e eficácia de ALUNBRIG em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

INFORMAÇÕES IMPORTANTES SOBRE SEGURANÇA (EUA)

AVISOS E PRECAUÇÕES

Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonia: ocorreram reações adversas pulmonares severas, graves com ameaçaàvida e fatais consistentes com doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonia com o ALUNBRIG. No ensaio ALTA (ALTA), a DPI/pneumonia ocorreu em 3,7% dos pacientes no grupo de 90 mg (90 mg uma vez ao dia) e 9,1% dos pacientes no grupo de 90→180 mg (180 mg uma vez ao dia e nos 7 dias anteriores com 90 mg uma vez ao dia). Reações adversas consistentes com DPI/pneumonia ocorreram inicialmente (em 9 dias após o início do ALUNBRIG; início mediano foi de 2 dias) em 6,4% dos pacientes, com reações de grau 3 a 4 ocorrendo em 2,7%. Monitore para ver se há sintomas respiratórios novos ou agravados (ex., dispneia, tosse etc.), particularmente durante a primeira semana de início do ALUNBRIG. Suspenda o uso do ALUNBRIG em qualquer paciente com sintomas respiratórios novos ou agravados e avalie imediatamente se existe DPI/pneumonia ou outras causas de sintomas respiratórios (ex.: embolia pulmonar, progressão do tumor e pneumonia infecciosa). Para DPI/pneumonia de grau 1 ou 2, retome o ALUNBRIG com redução da dosagem, após recuperar o patamar inicial ou interrompa permanentemente o ALUNBRIG. Interrompa permanentemente o ALUNBRIG para DPI/pneumonia de grau 3 ou 4 ou recorrência de DPI/pneumonia de grau 1 ou 2.

Hipertensão: no ALTA, a hipertensão foi relatada em 11% dos pacientes no grupo de 90 mg que receberam o ALUNBRIG e 21% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. A hipertensão de grau 3 ocorreu em 5,9% dos pacientes de modo geral. Controle a pressão sanguínea antes do tratamento com o ALUNBRIG. Monitore a pressão sanguínea após 2 semanas e, posteriormente, pelo menos mensalmente durante o tratamento com o ALUNBRIG. Suspenda o uso do ALUNBRIG para hipertensão de grau 3 independentemente da terapia anti-hipertensiva ideal. Após a resolução ou melhora para a gravidade de grau 1, retome o ALUNBRIG com uma dosagem reduzida. Considere a interrupção permanente do tratamento com o ALUNBRIG para hipertensão de grau 4 ou recorrência de hipertensão de grau 3. Cuidado ao administrar o ALUNBRIG combinado com agentes anti-hipertensivos que causam bradicardia.

Bradicardia: a bradicardia pode ocorrer com o ALUNBRIG. No ALTA, frequências cardíacas menores que 50 batimentos por minuto (bpm) ocorreram em 5,7% dos pacientes no grupo de 90 mg e 7,6% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. A bradicardia de grau 2 ocorreu em 1 (0,9%) paciente no grupo de 90 mg. Monitore a frequência cardíaca e a pressão sanguínea durante o tratamento com o ALUNBRIG. Monitore os pacientes com mais frequência se não for possível evitar o uso concomitante de medicamento conhecido por causar bradicardia. Para bradicardia sintomática, suspenda o ALUNBRIG e reveja o uso concomitante de medicamentos para aqueles conhecidos por causar bradicardia. Se um medicamento concomitante conhecido por causar bradicardia for identificado e interrompido ou tiver a dosagem ajustada, retome o uso do ALUNBRIG na mesma dosagem após a diminuição da bradicardia sintomática; caso contrário, reduza a dosagem do ALUNBRIG após a redução da bradicardia sintomática. Interrompa o ALUNBRIG para bradicardia com ameaçaàvida se não for identificada a contribuição do medicamento de uso concomitante.

Distúrbio visual: no ALTA, reações adversas que provocaram distúrbio visual, incluindo visão embaçada, diplopia e redução da acuidade visual, foram registradas em 7,3% dos pacientes tratados com o ALUNBRIG no grupo de 90 mg e 10% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. Edema macular de grau 3 e catarata ocorreram em um paciente cada no grupo de 90→180 mg. Aconselhe os pacientes a informar sobre quaisquer sintomas visuais. Interrompa o ALUNBRIG e obtenha uma avaliação oftalmológica em pacientes com sintomas visuais novos ou agravados de grau 2 ou gravidade maior. Após o restabelecimento dos distúrbios visuais de grau 2 ou 3 para gravidade de grau 1 ou ao patamar inicial, retome o ALUNBRIG com uma dosagem reduzida. Suspenda permanentemente o tratamento com o ALUNBRIG em distúrbios visuais de grau 4.

Elevação da creatinofosfoquinase (CPK): no ALTA, a elevação da creatinofosfoquinase (CPK) ocorreu em 27% dos pacientes que receberam o ALUNBRIG no grupo de 90 mg e 48% dos pacientes no grupo de 90 mg→180 mg. A incidência da elevação da CPK de grau 3 ou 4 foi de 2,8% no grupo de 90 mg e 12% no grupo de 90→180 mg. A redução da dosagem para a elevação de CPK ocorreu em 1,8% dos pacientes no grupo de 90 mg e 4,5% no grupo de 90→180 mg. Aconselhe os pacientes a informar sobre qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular sem explicação. Monitore os níveis da CPK durante o tratamento com o ALUNBRIG. Suspenda o uso do ALUNBRIG se houver elevação da CPK de grau 3 ou 4. Após a resolução ou restabelecimento ao grau 1 ou ao patamar inicial, retome o ALUNBRIG na mesma dosagem ou com uma dosagem reduzida.

Elevação das enzimas pancreáticas: no ALTA, a elevação da amilase ocorreu em 27% dos pacientes no grupo de 90 mg e 39% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. Elevações da lipase ocorreram em 21% dos pacientes no grupo de 90 mg e 45% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. A elevação da amilase de grau 3 ou 4 ocorreu em 3,7% dos pacientes no grupo de 90 mg e 2,7% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. A elevação da lipase de grau 3 ou 4 ocorreu em 4,6% dos pacientes no grupo de 90 mg e 5,5% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. Monitore a lipase e a amilase durante o tratamento com o ALUNBRIG. Suspenda o uso do ALUNBRIG se houver elevação de enzimas pancreáticas para o grau 3 ou 4. Após a resolução ou restabelecimento ao grau 1 ou ao patamar inicial, retome o ALUNBRIG na mesma dosagem ou com uma dosagem reduzida.

Hiperglicemia: no ALTA, 43% dos pacientes que receberam o ALUNBRIG experimentaram hiperglicemia nova ou agravada. A hiperglicemia de grau 3, baseada na avaliação em laboratório de níveis de glicose sérica em jejum, ocorreu em 3,7% dos pacientes. Dois de 20 (10%) pacientes com diabete ou intolerânciaàglicose no patamar inicial solicitaram o início do uso da insulina enquanto recebiam o ALUNBRIG. Analise a glicose sérica em jejum antes do início do ALUNBRIG e, depois, monitore periodicamente. Inicie ou otimize os medicamentos anti-hiperglicêmicos, conforme necessário. Se o controle adequado da hiperglicemia não puder ser realizado com a administração médica ideal, interrompa o ALUNBRIG até o controle adequado da hiperglicemia ser alcançado e considere reduzir a dosagem do ALUNBRIG ou interromper permanentemente o seu uso.

Toxidade embriofetal: com base no seu mecanismo de ação e descobertas em animais, o ALUNBRIG pode causar lesão fetal quando administrado em mulheres grávidas. Não há dados clínicos sobre o uso do ALUNBRIG em mulheres grávidas. Informar às mulheres com capacidade reprodutiva sobre o risco potencial para o feto. Aconselhe mulheres com capacidade reprodutiva a usar contraceptivos não hormonais eficazes durante o tratamento com o ALUNBRIG e por, pelo menos, 4 meses após a dose final. Aconselhe homens com parceiras com capacidade reprodutiva a utilizar contraceptivos eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, 3 meses após a última dosagem do ALUNBRIG.

REAÇÕES ADVERSAS

Reações adversas graves ocorreram em 38% dos pacientes no grupo de 90 mg e 40% dos pacientes no grupo de 90→180 mg. As reações adversas graves mais comuns foram pneumonia (5,5% do total, 3,7% no grupo de 90 mg, e 7,3% no grupo de 90→180 mg) e DPI/pneumonia (4,6% do total, 1,8% no grupo de 90 mg e 7,3% no grupo de 90→180 mg). Reações adversas fatais ocorreram em 3,7% dos pacientes e consistiram em pneumonia (2 pacientes), morte súbita, dispneia, parada respiratória, embolia pulmonar, meningite bacteriana e sepse urinária (1 paciente cada).

As reações adversas mais comuns (≥25%) no grupo de 90 mg foram náusea (33%), fadiga (29%), dor de cabeça (28%) e dispneia (27%), e no grupo de 90→180 mg foram náusea (40%), diarreia (38%), fadiga (36%), tosse (34%) e dor de cabeça (27%).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Inibidores do CYP3A: evite o uso concomitante do ALUNBRIG com inibidores de CYP3A fortes. Evite toranja ou suco de toranja, já que isso também pode aumentar as concentrações plasmáticas do brigatinibe. Se o uso concomitante de um inibidor de CYP3A forte for inevitável, reduza a dosagem do ALUNBRIG.

Indutores do CYP3A: evite o uso concomitante do ALUNBRIG com indutores de CYP3A fortes.

Substratos do CYP3A: a administração conjunta do ALUNBRIG com substratos de CYP3A, incluindo contraceptivos hormonais, pode resultar na diminuição de concentrações e perda da eficácia dos substratos de CYP3A.

USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS

Gravidez: ALUNBRIG pode causar dano ao feto. Aconselhe mulheres com capacidade reprodutiva sobre o risco potencial para o feto.

Lactação: não há dados referentesàsecreção de brigatinibe no leite humano ou ao seu efeito no bebê lactente ou na produção de leite. Devido às potenciais reações adversas nos bebês lactantes, aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com o ALUNBRIG.

Homens e mulheres com capacidade reprodutiva

Contracepção: aconselhe as mulheres com capacidade reprodutiva a usar contraceptivos não hormonais eficazes durante o tratamento com o ALUNBRIG e por, pelo menos, 4 meses após a dosagem final. Aconselhe os homens vivendo com mulheres com capacidade reprodutiva a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com o ALUNBRIG e por, pelo menos, 3 meses após a dosagem final.

Infertilidade: o ALUNBRIG pode causar redução de fertilidade nos homens.

Uso pediátrico: a segurança e eficácia do ALUNBRIG em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico: estudos clínicos do ALUNBRIG não incluíram números suficientes de pacientes com idade de 65 anos ou mais para determinar se responderam de modo diferente de pacientes mais jovens. Dos 222 pacientes no ALTA, 19,4% eram de 65 a 74 anos e 4,1% de 75 anos ou mais. Nenhuma diferença clinicamente relevante em segurança ou eficácia foi observada entre os pacientes com 65 anos ou mais velhos e pacientes mais jovens.

Insuficiência hepática ou renal: nenhum ajuste de dosagem é recomendado para pacientes com insuficiência hepática suave ou insuficiência renal suave ou moderada. A segurança do ALUNBRIG em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave ou insuficiência renal grave não foi estudada.

Veja as informações completas de prescrição dos EUA para o ALUNBRIG em www.ALUNBRIG.com

Sobre a Takeda Pharmaceutical Company

A Takeda Pharmaceutical Company Limited é uma empresa farmacêutica global orientada para pesquisa e desenvolvimento (P&D), com o compromisso de proporcionar uma saúde melhor e um futuro mais promissor para pacientes, transformando a ciência em medicamentos que mudam vidas. A Takeda concentra seus esforços de P&D em áreas terapêuticas de oncologia, gastroenterologia e sistema nervoso central, além de vacinas. Ela também realiza programas de pesquisa e desenvolvimento (P&D) internamente e com parceiros para estar na vanguarda da inovação. Novos produtos inovadores, especialmente em oncologia e gastroenterologia, bem como nossa presença em mercados emergentes, impulsionam o crescimento da Takeda. Mais de 30.000 funcionários da Takeda estão comprometidos em melhorar a qualidade de vida dos pacientes, trabalhando com nossos parceiros na área da saúde em mais de 70 países. Para mais informações, acesse http://www.takeda.com/news.

Informações adicionais sobre a Takeda estão disponíveis através de seu site corporativo, www.takeda.com, e informações adicionais sobre a Takeda Oncology, a marca da unidade global de negócios em oncologia da Takeda Pharmaceutical Company Limited, estão disponíveis através de seu site, www.takedaoncology.com.

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