A segunda grande extinção da história ocorreu no período Neodevoniano (há cerca de 350 milhões de anos, no final do período Devoniano). Entre os vertebrados, havia uma grande diversificação de tubarões, placodermos (peixes hoje extintos) e peixes ósseos (que possuem esqueleto formado por ossos). Os mares eram dominados por organismos construtores de recifes. No ambiente terrestre, a vida se espalhava com o surgimento dos anfíbios, dos insetos e das primeiras florestas.

Foram identificados, pelo menos, dois eventos de quase-extinção em um intervalo de aproximadamente 10 milhões de anos. Estima-se uma perda de 27% das famílias - de 70 a 80% formada por espécies de organismos marinhos.